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靶向治疗改写了驱动基因阳性非小细胞肺癌患者的治疗格局，“少见突变”靶点亦成为近年来肺癌诊疗热点之一，如何更好规范少见突变诊疗，受到临床越来越广泛的关注。目前，由中国抗癌协会肺癌专业委员会制定的《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》正式发布，该《共识》是我国首部指导肺癌BRAF突变的诊疗共识，旨在进一步推动BRAF突变非小细胞肺癌诊断治疗规范化、更好地改善BRAF突变患者的预后。为了更好地理解该《共识》，【肿瘤资讯】邀请《共识》的主要组织者之一，中山大学肿瘤防治中心张力教授，为我们解读《共识》编写的初衷以及相关的推荐意见。
中山大学肿瘤防治中心，内科主任
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO） 常务理事
CSCO-免疫治疗专家委员会 候任主委
广东省医学会临床研究学分会 主任委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会 主任委员
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）
希望《共识》进一步引起大家对少见突变的重视，改善BRAF突变患者预后
张力教授：靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得了较大的进展，但NSCLC患者目前整体的预后还有提升的空间。除了传统的EGFR和ALK突变外，肺癌少见突变也有了一些最新的靶向治疗结果，显著地改善了患者的生存预后。BRAF突变就是其中之一，它的发生率约为1%-5%，根据检测手段和人群有所不同。
《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》（下文中简称《共识》）正式发布，制定《共识》的初衷之一，是唤起医疗同道和患者对于肺癌少见基因突变靶向治疗的关注。《共识》中包含了BRAF基因突变NSCLC从诊断、治疗到预后的内容，希望进一步推动BRAF突变NSCLC患者预后的改善。
靶向治疗的疗效需要大规模前瞻性临床试验来证实，《共识》的制定也是以循证医学证据为主导。在编写《共识》时，编写组首先提出了BRAF突变NSCLC诊断、治疗过程中常见的一些问题，根据这些问题去寻找现有的循证医学证据，最后对证据进行推荐等级评分。推荐等级是由专家投票来分级的，做到了既尊重科学证据，又尊重专家的个人意见，可以说是既民主又集中的方式，这也符合国际上常见的专家共识制定的流程。
《共识》汇集各科意见，精准定位检测人群和检测方法
张力教授：如前文所述，BRAF突变属于少见突变，发生频率较低。在《共识》中，推荐对于无论鳞癌或者腺癌的NSCLC患者，都应该进行BRAF突变相关的检测，这是对于BRAF突变检测人群的推荐意见。
关于检测方法，因为BRAF突变是一个基因水平的突变，基因测序是目前推荐的检测金标准。另外，《共识》推荐采用组织学方法进行基因检测，包括PCR、二代的多基因Panel检测。另外病理学专家也提出来在没有足够组织进行基因检测时，可以采用免疫组化方法作为补充筛查。近年液体活检发展得也十分迅速，组织不够或无法获取时也可以使用外周血标本进行BRAF基因突变检测。
达拉非尼联合曲美替尼双靶方案有效改善预后，初治和二线治疗患者均可获益
张力教授：BRAF突变NSCLC患者从常规的化疗或者免疫治疗获益比较有限，预后较差。《共识》中推荐了针对BRAF突变NSCLC的靶向治疗方案，也就是达拉非尼联合曲美替尼（D+T）的双靶方案。在既往的临床研究中，达拉非尼联合曲美替尼方案的客观缓解率（ORR）可以达到70%左右，并且在亚裔患者中也保持了一致的获益。在中国患者的临床试验中，达拉非尼联合曲美替尼方案达到了75%的ORR。2021年ESMO公布的63051例大样本真实世界回顾分析中，接受达拉非尼联合曲美替尼方案治疗后患者OS达29.3个月，这都是相当不错的成绩。
正是基于达拉非尼联合曲美替尼方案带来的良好预后，《共识》推荐确诊BRAF突变的NSCLC患者首选达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗。目前达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案已在国内获批，并且也被纳入了国家医保目录，进一步提高了药物的可及性，减轻了患者的用药压力。
对于已经开始治疗的患者，《共识》推荐是可以维持原方案，或者直接转换为达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗。这个推荐意见也是基于达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗在二线治疗中达到了跟一线治疗非常类似的优异研究结果。因此，无论初治或者经治患者接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的患者，都可以从中获益。
附：《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》推荐意见：
共识1：
推荐内容：所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）患者均应进行BRAF基因突变检测。对于晚期NSCLC患者，BRAF基因检测能够有效筛选BRAF抑制剂获益人群。
推荐分级：一致推荐。
共识2：
推荐内容：建议优先选用组织标本进行BRAF基因突变检测，若组织标本获取困难，可考虑使用液体活检补充检测。
推荐分级：一致推荐
共识3：
推荐内容：建议优先选用NGS或多重RT-PCR作为BRAF基因突变检测方法，IHC可作为补充筛查。
推荐分级：一致推荐。
共识4：
推荐内容：建议对于明确BRAF V600突变的晚期NSCLC患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）。
推荐分级：一致推荐
共识5：
推荐内容：对于无基因检测结果而暂时接受驱动基因阴性治疗选择的晚期NSCLC患者，如果在治疗过程中明确BRAF V600突变，可尽早调整为BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼），或继续原方案治疗至疾病进展或不耐受再调整为双靶治疗。
推荐分级：一致推荐
共识6：
推荐内容：建议对于BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）广泛进展的患者可以考虑参考驱动基因阴性人群治疗选择。
推荐分级：一致推荐
共识7：
推荐内容：建议对于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗（如达拉非尼联合曲美替尼联合EGFR-TKI）。
推荐分级：一致推荐
共识8：
推荐内容：对于接受BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）的轻至中度肾功能损害和轻度肝功能损害的患者无需调整剂量，重度肾功能损害和中至重度肝功能损害的患者慎用；对于老年患者（≥65岁）无需调整起始剂量，应结合患者体力状况评分和基础疾病综合评估用药。
推荐分级：强烈推荐
共识9：
推荐内容：对于BRAF V600突变伴脑转移的晚期NSCLC患者优选BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗，如达拉非尼联合曲美替尼。
推荐分级：一致推荐
共识10：
推荐内容：整体不良反应管理：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）整体不良反应安全可控，建议临床医师与患者建立有效沟通，以确保AE的早期报告和有效管理。目前尚缺乏化疗和免疫治疗在BRAF突变NSCLC中的安全性数据，建议参考一般患者的化疗或免疫治疗相关不良反应诊治指南进行安全性管理。
推荐分级：一致推荐
共识11：
推荐内容：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗安全性管理：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗BRAF突变NSCLC患者常见AE为发热、疲乏、消化道AE和皮肤AE。建议临床医师与患者提前沟通发热管理，建立有效沟通并告知相应干预措施，以确保AE的早期报告和有效管理。
推荐分级：一致推荐
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