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PD-1：急性髓系白血病关键致病因子，为治疗带来无限前景

2023年02月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是克隆性造血干细胞恶性疾病，也是成人最常见的急性白血病类型。免疫微环境失调被认为是AML的关键致病驱动因素。作为免疫系统中的重要分子，PD-1是T细胞的主要靶向抑制信号，通过抑制免疫细胞的增殖帮助肿瘤细胞免疫逃逸。免疫检查点抑制剂（ICI）作为针对T细胞抑制信号的抗体，可用来调节免疫细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。因此近年来，开展了许多ICI在AML领域的探索研究。【肿瘤资讯】对相关机制进行了整理，以供参考。

PD-1在AML发病机制中作用关键，HMA与PD-1抑制剂可协同增效

既往研究表明免疫检查点分子PD-1和PD-L1能够通过维持免疫抑制肿瘤微环境，在肿瘤发生中发挥重要作用。许多研究提示在包括MDS和AML在内的髓系恶性肿瘤中均发现PD-1/PD-L1水平的上调，PD-1/PD-L1上调可通过以下机制促进肿瘤逃逸：

1. 促进T细胞凋亡和减少T细胞增殖来抑制效应T细胞功能，并阻止细胞因子的产生；
2. T细胞受体（TCR）表达下调和Tregs的诱导增殖，而Tregs是抑制细胞因子分泌和效应T细胞增殖的关键介质；
3. 通过PD-L1受体反向传递抗凋亡信号保护肿瘤细胞；
4. 形成“分子屏障”以诱导抵抗T细胞介导的杀伤作用，包括Fas和staurosporine介导的凋亡、白血病特异性细胞毒性T淋巴细胞诱导的细胞溶解和影响STAT3/caspase-7依赖性干扰素介导的细胞毒性。

此外，PD-L1介导的反向信号能通过Akt/mTOR途径增强PD-L1+肿瘤细胞中的糖酵解代谢，从而进一步促进肿瘤生长^[1]。在使用小鼠模型的几项AML临床前研究中，已证实PD-1/PD-L1信号传导与白血病发展相关，例如一项研究使用小鼠白血病细胞攻击PD-1基因敲除小鼠，产生了增强的抗肿瘤T细胞反应，且使用PD-L1抑制剂获得了类似结果，表明PD-1/PD-L1通路能够抑制宿主抗肿瘤免疫反应，在血液恶性肿瘤的免疫逃逸中具有重要作用^[2]；另一项研究则表明在小鼠模型中，Tim-3和PD-1共表达CD8+T细胞高度功能失调，细胞因子产生显著减少，证明PD-1和Tim-3信号通路可能导致晚期AML患者的CD8+T细胞功能障碍，对临床上逆转衰竭表型给出了提示^[3]；还有一项研究在小鼠AML模型中发现，PD-1和PD-L1之间的相互作用能够促进Treg诱导的T效应细胞抑制，从而抑制机体的抗肿瘤免疫反应^[4]。多项细胞实验与动物实验都强烈提示抑制PD-1/PD-L1在预防髓系恶性肿瘤进展方面具有潜在益处，因此探讨PD-1/PD-L1信号传导在骨髓微环境中的作用以及改善患者对PD-1/PD-L1抑制剂的反应值得医学界的持续关注。

目前去甲基化药物（HMA）是AML的常规治疗药物。当患者出现HMA耐药时，患者生存率降低，预计中位OS只有5个月左右。此时为改善患者疗效，联合用药方案成为治疗优选。基础研究已确定HMA耐药和PD-1/PD-L1信号失调之间的相关性：有研究发现，对HMA治疗无反应的 AML患者的外周血单核细胞中PD-1表达上调，即PD-1的上调可能促进患者对去甲基化药物的耐药性。PD-1/PD-L1抑制剂可以激活T细胞，提高抗体依赖的细胞毒作用，而去甲基化药物可上调免疫检查点抑制性信号通路的表达，增强抗肿瘤免疫反应。这些研究结果表明PD-1/PD-L1抑制剂和HMA联合使用可产生协同作用^[1]。

参考文献

1. Yang, Xingcheng, et al. Experimental Hematology & Oncology 11.1 (2022): 1-21.
2. Zhang L, Gajewski TF, Kline J. PD-1/PD-L1 interactions inhibit antitumor immune responses in a murine acute myeloid leukemia model. Blood. 2009 Aug 20;114(8):1545-52. doi: 10.1182/blood-2009-03-206672. Epub 2009 May 5. PMID: 19417208; PMCID: PMC2731636.
3. Zhou Q, Munger ME, Veenstra RG, et al. Coexpression of Tim-3 and PD-1 identifies a CD8+ T-cell exhaustion phenotype in mice with disseminated acute myelogenous leukemia. Blood. 2011 Apr 28;117(17):4501-10. doi: 10.1182/blood-2010-10-310425. Epub 2011 Mar 8. PMID: 21385853; PMCID: PMC3099570.
4. Zhou Q, Munger ME, Highfill SL, et al. Program death-1 signaling and regulatory T cells collaborate to resist the function of adoptively transferred cytotoxic T lymphocytes in advanced acute myeloid leukemia. Blood. 2010 Oct 7;116(14):2484-93. doi: 10.1182/blood-2010-03-275446. Epub 2010 Jun 22. PMID: 20570856; PMCID: PMC2953885.

责任编辑：Chell
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