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再放e彩 | 胶质母细胞瘤联合治疗新探索

2023年02月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

康勋

首都医科大学附属北京天坛医院神经肿瘤综合治疗病区主治医师医学博士
英国卡迪夫大学医学院访问学者
专业擅长：
中枢神经系统原发和继发肿瘤的综合治疗
参与撰写卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018）》

Stupp方案改变了恶性脑胶质瘤的治疗史

从恶性胶质瘤的诊疗变化历史（图1）来看，可以分为“前Stupp方案时期”，“Stupp方案时期”，以及“新Stupp方案时期”。在上世纪60年代，放射治疗用于GBM之前，胶质瘤的治疗几乎只有手术一种方式，直到亚硝基脲类化疗药物被使用于胶质瘤，这段时期我们一般称之为前Stupp方案时期；在2005年，Stupp教授主导的TMZ的3期研究成功后，Stupp方案也被建立起来，至今仍然是GBM的标准治疗方案之一；在2015年，同样由Stupp教授主导的TTFields3期临床（EF-14）取得阳性数据，并被NCCN指南列为GBM标准治疗方案后，我们也进入了GBM的“新Stupp方案时期”^[1,2]。

图1 恶性胶质瘤的诊疗变化历史

胶质母细胞瘤治疗的未来——联合治疗策略

目前GBM治疗新方案的主要集中在三个领域：①免疫治疗，包括：免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗疗法、CAR-T 细胞治疗、溶瘤病毒； ②靶向治疗，包括：融合突变（NTRK,FGFR）、PI3K/mTOR 通路、EGFR/BRAF、抗血管生成 VEGF；③物理治疗，包括：TTFields、质子重离子治疗，而目前正在进行的3期临床研究很多都采取了联合治疗的策略（图2）^[3]。

图2 GBM治疗策略

2-THE-TOP研究：TTFields联合PD-1抑制剂/TMZ治疗ndGBM

尽管PD-1/PD-L1抑制剂在GBM领域屡次碰壁，TTFields这种新型物理治疗方式问世后再度将研究者的兴趣拉回到联合免疫治疗的方向上。这项TTFields+TMZ+帕博利珠单抗辅助治疗ndGBM的2期临床研究（图3）纳入了26例新诊断的GBM患者，以匹配后的历史病例对照的PFS为主要终点。研究结果提示，三联疗法的mPFS和mOS相比历史匹配对照组均显著延长，mPFS实验组为12.1个月、匹配对照组7.9个月，mOS实验组为25.2个月、匹配对照组15.9个月^[4,5]。

图3 2-THE-TOP临床研究设计

TTFields同步联合放疗 VS “新”Stupp方案

除了TTFields与免疫治疗的联合，另外一个目前比较热点的探索方向是TTFields同步放疗。众多基础研究证实，TTFields在放疗前及放疗期间同步使用，可起到协同治疗的作用，提高肿瘤细胞的杀伤率且延迟DNA损伤修复。已有初步临床试验证实，TTFields在同步放化疗期间联合使用（无论是否移除贴片贴片），对放疗的治疗剂量和皮肤头皮不良反应均无显著影响，TTFields同步放化疗具备可行性。目前已经有3期临床研究（EF-32 TRIDENT）^[6]正在进行中（图4）。

图4 EF-32 TRIDENT临床研究设计

颅骨重塑手术强化TTFields用于复发性GBM的临床研究

TTFields作为一种新型物理治疗方式，有几项参数会影响其最佳疗效，电场强度就是影响TTFields的几大要素之一。丹麦一研究团队通过计算机模拟发现颅骨重塑能够增强TTFields强度，在1期临床研究中验证了颅骨重塑术联合TTFields对复发GBM的安全性和有效性，15例复发患者的mOS达15.5个月，TTFields增幅的中位值为32%。基于这些研究背景，研究团队目前正在进行2期临床研究以进一步验证联合颅骨重塑与否对TTFields为基础的标准治疗有何影响^[7]，未来成果值得期待（图5）。

图5 颅骨重塑术前及术后电场分布

电场+化疗+靶向

肿瘤电场治疗、贝伐珠单抗及二线化疗都是复发胶质瘤的可选治疗手段，尤其是肿瘤电场治疗的引入，在一定程度上控制了患者的肿瘤恶化情况，而贝伐珠单抗虽能改善患者的中位无进展生存，但对总生存未见显著获益，不过临床研究表明贝伐珠单抗联合化疗能够改善患者预后。

一项贝伐珠单抗、伊立替康、TMZ联合TTFields治疗复发性GMB的回顾性研究报道^[8]，TTFields联合TBI（TMZ+BEC+IRI）治疗GBM患者的mOS达32.5个月。

目前，首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤综合治疗中心正在开展一项肿瘤电场治疗联合贝伐珠单抗及全身化疗用于复发GBM的安全性和有效性研究，该研究已完成伦理审批。

随着肿瘤电场治疗的获批，与其他治疗方式联合希望产生1+1大于2的疗效呼声越来越高，我们可以看到全球正在开展诸多与肿瘤电场治疗联合治疗胶质母细胞瘤的临床研究。

在其他瘤种中，肿瘤电场治疗也开展了诸多研究，比如肝癌、胃癌、胰腺癌和肺癌脑转移等。其中肿瘤电场治疗用于治疗非小细胞肺癌的LUNAR研究已完成入组，并计划2023年第一季度公布研究结果，我们也期待这种治疗方式能够造福更多的患者。

参考文献

1. Ling-Gang C , et al. BioMed Research International, 2016, 2016:1-9.
2. Bianco J, et al. Cell Mol Life Sci. 2017 Jul;74(13):2451-2466.
3. Aaron C. Tan et al. CA Cancer J Clin 2020;0:1-14.
4. Dr. Tran’s presentation at WFNOS 2022 in Seoul, South Korea on March 26, 2022.
5. David D. Tran, et al. 2022SNO.#CTIM-05.
6. Shi W, et al. J Clin Oncol. 2020. 38:(suppl_TPS2580). 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.TPS2580.
7. Korshoej AR, et al. Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc. 2019 Jul;2019:6995-6997.
8. Lu G, Rao M, Zhu P et al. Front Neurol. 2019 Jan 31;10:42.

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审批号：ZMCNNP20230224006 Expire Date：2024/2/24

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
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