随着首款靶向CD30的抗体偶联药物——注射用维布妥昔单抗在我国的获批，CD30阳性淋巴瘤得到了广泛关注。在精准医疗时代，精准诊断是个体化、精准化治疗的前提，有效发挥维布妥昔单抗疗效的先决条件是对系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）和经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）这两种CD30阳性淋巴瘤做出准确诊断。 那么，如何准确诊断和鉴别诊断？读完本文你一定会收获满满。
CD30是肿瘤坏死因子受体超家族成员之一，可通过激活不同的信号通路促进细胞增殖或凋亡[1]。CD30在正常组织中表达有限，而在血液肿瘤呈高表达，尤其在sALCL和cHL呈均一性、高度表达。这些特征促使CD30成为了理想的重要分子标志物和治疗靶点，也使sALCL和cHL 成为了维布妥昔单抗在CD30阳性淋巴瘤治疗中的“排头兵”。
掌握临床、病理特征，进行综合诊断
sALCL和cHL的诊断应结合患者的临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查等进行，病理诊断为诊断“金标准”。值得注意的是，淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组织化学（IHC）、遗传学和分子生物学技术以及流式细胞术等，尚无一种方法可以单独定义为“金标准”[2]。
1.sALCL：“标志性”细胞、CD30+、EMA+为诊断特征性表现
sALCL是T细胞来源的非霍奇金淋巴瘤（NHL），成人和儿童均可发病。sALCL可再以ALK+和ALK-来区分，ALK+ sALCL在儿童和年轻人中更常见[3,4]。
临床表现：sALCL具有侵袭性，主要侵犯淋巴结窦区[5-6]。结外侵犯常见（约60%），大约40%的ALK+ sALCL患者有两处或以上淋巴结外病变[5]。大约2/3的患者确诊时已为晚期 (ALK+, 65%；ALK-, 58%)[6]。多数患者（50%~75%）伴有B症状（发热、体重减轻、盗汗、疲劳和淋巴结肿大）[4,7,8]。儿童患者的临床症状与成人相似，约92%患者有淋巴结侵犯、68%患者有结外侵犯、54%患者伴有B症状[9]
病理学检查：（1）组织形态学：sALCL的肿瘤细胞大且具有多形性，通常有丰富的胞浆，有偏心的、马蹄型或肾型细胞核，这些肿瘤细胞被称为“标志性”细胞。（2）免疫表型: 形态学决定了进一步要做哪些免疫表型检查。sALCL与原发性皮肤ALCL、乳房植入物相关的ALCL同属于ALCL，CD30在所有ALCL患者均为阳性。在ALK+ sALCL，免疫表型还有CD25+和CD43+。此外，大多数ALK+ sALCL 患者表达上皮细胞膜抗原（EMA），EMA也为诊断性免疫表型[5,10]。
2.cHL：典型RS细胞、CD30+是特征性标记
我国霍奇金淋巴瘤（HL）约占所有淋巴瘤的8.54%[11]。根据 2017 年修订版 WHO 淋巴瘤分类，HL分为cHL和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）两大类型，cHL约占HL的90% [2]。
临床表现：90%的HL以淋巴结肿大为首发症状，多起始于一组受累的淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结最常见，随着病情进展可逐渐扩散到其他淋巴结区域，晚期可累及脾、肝、骨髓等。患者初诊时多无明显全身症状，20％~30％的患者可伴有Ｂ症状，还可以有瘙痒、乏力等症状[2]。cHL的临床表现也取决于地理区域、患者的年龄和合并感染情况，或者影响患者免疫状况的疾病。例如，发病年龄在欧美发达国家呈较典型的双峰分布，分别在15～39岁和50 岁以后；而包括中国在内的东亚地区，发病年龄多在30～40岁，呈单峰分布；老年患者(>60岁)通常表现为膈下疾病、混合细胞组织学类型及B症状。相比之下，NLPHL通常肿瘤生长侵袭性较弱，淋巴结病变在诊断前很多年就存在了[2,12,13]。
病理学检查：（1）组织形态学：HL起源于生发中心的 B 淋巴细胞，形态学特征表现为正常组织结构破坏，在混合性细胞背景中散在异型大细胞。cHL的特征性细胞是RS细胞，NLPHL的特征性细胞是淋巴细胞为主型（LP）细胞。典型RS细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显，细胞质丰富；若细胞表现为对称的双核时则称为镜影细胞（如下图）。
经典型霍奇金淋巴瘤RS细胞表达CD30（源自第9版《病理学》教材）
（2）免疫表型：cHL常表现为：CD30+、CD15+/-、PAX5 弱+、MUM1+、CD45-、CD20-或弱+、CD3-，BOB1-、OCT2-/+、部分病例 EBV-EBER+。
（3）骨髓细胞学检查：骨髓有核细胞增生活跃或明显活跃，部分病例嗜酸粒细胞增多。若肿瘤细胞骨髓漫润，可找见本病特征性的RS 细胞。骨髓穿刺细胞学涂片找到RS细胞阳性率较低，仅3%左右；骨髓活检可提高到 9%～22%。如有混合性细胞增生，小淋巴细胞明显，呈流水样结构，提示有cHL的可能，要引起注意[2]。
厘清证据，做好鉴别诊断
1.sALCL与其他淋巴瘤亚型的病理鉴别
ALK+弥漫大 B 细胞淋巴瘤：具有ALK融合蛋白表达，多为局限于胞浆的颗粒状染色模式，提示为 CLTC-ALK 蛋白；少数为NPM-ALK 蛋白。强表达 EMA 和浆细胞标记 CD138 和 VS38。CD45弱阳或阴性。白细胞系抗原 CD3、CD20、CD79a、Pax-5 阴性。CD30 阴性。ALK+ ALCL需与该亚型淋巴瘤进行鉴别。
结节硬化型霍奇金淋巴瘤：部分ALCL 可存在硬化现象，也为 CD30 阳性，易误诊为HL。基于ALCL是一个 T 细胞来源的肿瘤，而HL是 B细胞来源的肿瘤，通过做 CD15、pan-B、pan-T 抗原、EMA、PAX-5/BSAP、ALK蛋白，抗原受体基因重排，二者较易区别[10]。
原发性皮肤ALCL：病理形态学与ALK+sALCL 相似，但以限局性皮肤损害为主。肿瘤细胞有激活的 CD4+T 细胞核型，不同程度地丢失 CD2、CD5 和（或）CD3，经常表达细胞毒蛋白。5%患者为 CD8+T 细胞核型。75%以上的肿瘤细胞表达CD30。多数原发性皮肤ALCL 表达皮肤淋巴细胞抗原（CLA），但不表达EMA、凝聚素（Clusterin）和ALK蛋白[3,10]。可通过临床和病理特征（如下表[3]），区分原发性皮肤ALCL与ALK+或ALK- sALCL。
2.cHL与其他淋巴瘤亚型的病理鉴别
间变性大细胞淋巴瘤：ALCL与 cHL 二者形态学特征有许多相似之处，即许多ALCL 含有 RS 样细胞，都有CD30的强烈表达。但是，如前所述，二者也存在显著差异：cHL为一种B细胞疾病，而大部分ALCL仍为 T 细胞来源。因此，T细胞标记或T细胞基因重排是ALCL 鉴别于cHL的有力依据。
纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤：其临床及病理与cHL相似。可以偶尔发现RS 样细胞等特点，但肿瘤细胞通常强烈表达CD20等B细胞标记。CD30表达可为阳性但并不像 cHL那样强烈。Ig基因重排通常阳性，而在cHL是阴性[14]。
结语
目前，维布妥昔单抗已获国家药品监督管理局正式批准上市，作为首款靶向CD30的抗体偶联药物，用于治疗CD30阳性的复发或难治性sALCL和复发或难治性cHL的成人患者。在当前有效药物可及的情况下，临床医生除了给出合理的治疗方案，还应与病理医生一起将罹患这两种亚型的患者“挑选”出来。只有临床医生和病理医生并肩作战，才能让CD30阳性淋巴瘤患者从精准诊断和治疗中切实获益！
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