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匠心独运,中国医学科学院肿瘤医院刘芝华团队《Cancer Cell》发文揭示食管癌精准的分子分型

2023年02月17日
供稿:刘芝华课题组
统稿编辑:中国医学科学院肿瘤医院宣传处

食管鳞癌(ESCC)是一种主要的食管癌病理类型,目前除了传统治疗方式外,尚无有效的精准医疗技术。究其原因,主要是目前对ESCC分子亚型及驱动事件认知尚不足,缺乏有效生物标志物或分子分类来预测患者受益。因此,对食管鳞癌的精准医疗仍然是一个挑战。

北京时间2023年1月9日,国际著名学术期刊《癌细胞》(Cancer Cell)发表了医科院肿瘤医院刘芝华/焦宇辰团队与北京大学詹启敏/崔永萍团队的食管癌精准分子分型的研究成果。

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该研究绘制食管鳞状细胞癌多组学图谱,将食管鳞癌分为四个亚型,为食管鳞癌分子分型定义了分类标准,并为每个亚型寻找了潜在的治疗靶标和/或诊断标志物,有望初步实现食管癌分型而治的精准治疗。

专家介绍

刘芝华
教授

中国医学科学院肿瘤医院副院长
分子肿瘤学国家重点实验室主任
国家杰出青年基金获得者
教育部长江学者特聘教授
主持重点研发计划项目,国家自然科学基金重点项目、重点国际合作项目等。
致力于食管癌的基础和转化研究,多层面阐释食管癌发生发展分子机制,构建食管癌个体化精准诊疗体系。
在Cancer Cell, Cell Research等杂志发表通讯作者论文百余篇, 被引用11000余次。

食管鳞癌精准医疗难题悬而未决,ESCC分子分型是关键

食管癌是全球高发的恶性肿瘤,在中国食管鳞癌是主要的食管癌类型,约占90%,每年约有 35万人死于 ESCC。ESCC早期症状不明显,确诊时多为中晚期,其预后差、恶性程度高,5年生存率仅为30%。

近年来随着基因检测技术的发展,食管鳞癌基因变异及信号通路紊乱致病机理已有研究,但其观察视角单一,且治疗方案并未因此得到改善,目前除了传统治疗方式外,缺乏精准的治疗手段。

论文通讯作者刘芝华教授介绍食管鳞癌精准医疗的复杂情况:食管鳞癌的病因机制研究尚不清楚,可能与多种因素有关,包括遗传因素、环境因素等;食管鳞癌的诊断主要依靠内窥镜检查,由于检查手段的可及性差,食管鳞癌的早期诊断依然困难;食管鳞癌的治疗方法主要包括手术、放疗、化疗及免疫治疗,但是由于食管鳞癌的复杂性,治疗效果仍然不理想;食管鳞癌的预后预测仍存在困难,患者的临床表现也不尽相同。这些研究领域是食管鳞癌长期悬而未决的难题。

高通量测序技术整合分析,绘制全球最大的食管鳞癌多组学图谱

为阐明ESCC的致病机制及分子分型,寻找诊断标志物、药物靶点和制定临床治疗方案,该团队前期对我国食管鳞癌患者样本进行了全基因组测序和蛋白质组及磷酸化组测序,结果发现, 食管鳞癌是一种由基因组大规模重组和拷贝数扩增缺失驱动的肿瘤,其基因组的不稳定性和重组导致患者之间存在显著的异质性,并提出食管鳞癌基因变异及信号通路紊乱的致病机理,但由于其观察视角单一,仅停留在全基因组测序或蛋白质组的单层面。

因而从多组学多层面多视角挖掘ESCC的致病机制,明确其分子分型,提其高诊治水平为出发点开展了本项研究。

研究人员针对155对ESCC患者样本进行全基因组、转录组、甲基化和蛋白质组进行测序,从多组学角度确定了四种ESCC分子类型:细胞周期通路激活型(CCA)、NRF2通路激活型(NRFA)、免疫抑制型(IS)和免疫调节型(IM)。

CCA亚型体现在细胞周期检查点基因的变异,与细胞周期信号激活相关,通过CDKN2A缺失和CCND1扩增的类器官研究,发现导致细胞周期通路变化的CCA对Palbociclib敏感,因此,CCA患者可能受益于CDK4/6抑制剂治疗。而NRFA亚型则有NRF2和SOX2 信号通路的激活,并发现SOX2结合于NFE2L2启动子区,正向调控NRF2通路,提示SOX2可作为NRFA亚型的候选生物标志物,预期这类患者可能受益于NRF2抑制剂治疗。

CCA和NRFA亚型患者均具有CpG岛甲基化表型(E-CIMP+),并与淋巴节转移和临床分期显著相关。IS和IM亚型是免疫细胞高浸润型,但肿瘤组织浸润的免疫细胞类型不同。

IM亚型对免疫检查点阻断疗法(ICB)有更好的治疗响应,而IS亚型的肿瘤患者可能受益于针对ERBB2(HER2)的靶向治疗,团队基于该队列多组学数据开发了识别IM亚型患者的28个分子特征的分类器,体现了基于多组学数据分子分型的临床价值。

《癌细胞》杂志审稿人认为,该论文阐述了该领域内原创性的研究成果,是国际上首次基于多组学数据的食管鳞癌分类标准,会促进相关领域的大量讨论和进一步研究。

91.png食管鳞癌多组学分子四分型及其潜在治疗靶标

开展临床转化研究,开启食管鳞癌分子分型的精准诊疗时代

食管鳞癌未来有望“靶向治疗”。目前,刘芝华团队根据前期实验结果研究临床实用的食管鳞癌分子分型方法,与临床团队合作推行的精准医学基因检测,可以为每一位患者进行精确的分子分型并鉴定药物靶点,从而有望在临床中实现精准诊疗。

刘芝华教授解释不同亚型独特的分子特征是临床转化的航向标,破除了以往食管鳞癌治疗方向模糊的困难,有助于医学专家对症下药。

根据基础研究数据,后续将开展针对食管鳞癌各亚型的药物研发及临床实验研究,尽早实现临床转化,制定出针对不同亚型食管鳞癌的治疗策略,让患者尽快进入食管鳞癌分子分型基础上的精准治疗时代。”

该研究基于全基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组的全面整合分析,首次将食管鳞癌分为CCA、NRFA、IS和IM四个分子亚型,为食管鳞癌分子分型定义了分类标准,有利于发现更多适用于食管鳞癌患者的特异靶点,为后续开展针对食管鳞癌的药物研发、临床试验提供数据和证据的支持。

未来将整合多组学和临床大数据进行跨学科协同创新研究,以期扩大临床转化研究的手段和范围,进而使食管鳞癌等严重危害人类健康的恶性肿瘤的精准诊疗成为可能。


责任编辑:肿瘤资讯-Bree
排版编辑:肿瘤资讯-Astrid


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评论
2023年02月18日
张帆
益阳市中心医院 | 肿瘤内科
食管癌的分子分型不一样,那么治疗和预后不一样