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【髓文共话】与大咖共话多发性骨髓瘤最新文献（第1期）| 丁凯阳教授：深入解读FORTE研究细胞遗传学的亚组分析

2023年02月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

蛋白酶体抑制剂（PI）是多发性骨髓瘤（MM）治疗的基石药物之一。新一代PI卡非佐米2012年获得了美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗复发难治性（R/R）MM，以其为基础的联合方案在多项临床研究中都取得了卓越的疗效^[1-3]。而FORTE研究则是补充卡非佐米在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中的Ⅱ期临床研究。

MM患者的预后受高危细胞遗传学异常（HRCA）的影响较大。尽管采用了PI、免疫调节剂（IMiD）和单克隆抗体，以及大剂量化疗和自体干细胞移植（ASCT）治疗，但高危MM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）仍短于标危患者。今年1月，Lancet Oncology发表了一篇文章：卡非佐米诱导、巩固和维持治疗联合或不联合自体干细胞移植治疗新诊断多发性骨髓瘤：随机、Ⅱ期FORTE研究预先计划的细胞遗传学亚组分析^[4]。【髓文共话】特别邀请安徽省肿瘤医院血液肿瘤科丁凯阳主任对此进行解读。

研究方法

UNITO-MM-01/FORTE研究是一项随机、开放标签、Ⅱ期试验，纳入适合移植的18-65岁NDMM患者。

首次随机化：入组患者被随机（1:1:1）分配至三个诱导-强化-巩固治疗组。KRd（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）+ASCT组（132例）患者接受4个周期KRd诱导（28天/周期）、200mg/m²马法兰+ASCT（MEL200-ASCT）和4个周期KRd巩固治疗。KRd12组（126例）患者接受4个周期KRd诱导，无MEL200-ASCT，直接接受8个周期KRd巩固治疗。KCd（卡非佐米、环磷酰胺、地塞米松）+ASCT组（138例）患者接受4个周期KCd诱导、MEL200-ASCT和4个周期KCd巩固治疗。各组在第1周期的第1、2天静脉输注卡非佐米20mg/m²，随后在第1周期的第8、9、15、16天静脉输注36mg/m²，在后续周期的第1、2、8、9、15、16天均静脉输注36mg/m²；第1-21天口服来那度胺25mg；第1、8、15天口服环磷酰胺300mg/m²；第1、2、8、9、15、16、22、23天口服或静脉输注地塞米松20mg。

第二次随机化：巩固治疗后，合格患者被随机化（1:1）至R（来那度胺）维持治疗组（152例）或KR（卡非佐米、来那度胺）维持治疗组（140例），持续2年。在第1-2天和第15-16天静脉输注卡非佐米36mg/m²，每28天1次，持续2年；两组均在第1-21天口服R 10mg，每28天1次，直至进展或不耐受。

主要终点为KRd和KCd诱导治疗的≥非常好的部分缓解（VGPR）率，以及KR与R单药维持治疗随机化后的PFS。关键次要终点包括KRd+ASCT组和KRd12组与KCd+ASCT组相比达到严格意义的完全缓解（sCR）率和PFS率、总缓解率（ORR）、微小残留病变（MRD）阴性率和1年持续MRD阴性率、缓解持续时间、至疾病进展时间、至下次治疗时间、PFS、OS和安全性。

HRCA包括t(4;14)易位、t(14;16)、del(17p)、del(1p)、gain(1q)（3拷贝数）和amp(1q)（≥4拷贝数）。

研究结果

396例（83%）患者具有完整的细胞遗传学数据并被纳入分析：无HRCA 153例（0 HRCA，39%），1个HRCA 138例（1 HRCA，35%），≥2个HRCA 105例（2+ HRCA，27%）（表1）。

表1. 两次随机化时的患者特征表1.png

首次随机化

首次随机化后的中位随访时间为51个月。0 HRCA患者自首次随机化后的4年PFS率为71%，1 HRCA患者为60%，2+ HRCA患者为39%。在3个诱导-强化-巩固治疗组中，0 HRCA患者和1 HRCA患者的疾病进展或死亡风险相似（HR 1.33[95%CI 0.90-1.97]; p=0.15）；2+ HRCA患者的疾病进展或死亡风险显著高于0 HRCA患者（HR 2.56[95%CI 1.74-3.75]；p<0.0001），也显著高于1 HRCA患者（HR 1.92[95%CI 1.34-2.76]；p=0.0004）（表2）。

自首次随机化后，0 HRCA患者的4年OS率为94%，1 HRCA患者为83%，2 HRCA患者为63%。与0 HRCA患者相比，1 HRCA（HR 2.55[95%CI 1.22-5.36]；p=0.013）和2+ HRCA（HR 6.53[95%CI 3.24-13.18]；p<0.0001）患者的死亡风险显著升高（表2）.

表2. 根据细胞遗传学风险和治疗组分层的PFS和OS 表2.png

0 HRCA（53/153[35%]）和1 HRCA（57/138[41%]）患者的1年持续MRD阴性率相似，2+ HRCA患者的1年持续MRD阴性率较低（25/105[24%]；表3）。2+ HRCA患者的非持续MRD阴性或疾病进展风险高于0 HRCA患者（HR 2.12[95%CI 1.23-3.65]）和1 HRCA患者（HR 1.40[95%CI 0.83-2.38]）；1 HRCA患者非持续MRD阴性或疾病进展风险高于0 HRCA患者（HR 1.51[95%CI 0.90-2.52]）。

在0、1和2+ HRCA亚组中，与KRd12和KCd+ASCT组相比，KRd+ASCT组的1年持续MRD阴性率更高（表3）。无论其细胞遗传学状态如何，1年持续MRD阴性患者的PFS均相似，0 HRCA、1 HRCA和2+ HRCA患者中分别有89%、92%、80%在首次随机化后的4年内存活且无疾病进展。

表3. 预维护和持续微小残留病变阴性率表3.png

第二次随机化

巩固治疗后，292例患者具有完整细胞遗传学数据：0 HRCA患者120例（41%），1 HRCA患者109例（37%），2 HRCA患者63例（22%）（表1）。

第二次随机化后的中位随访时间为37个月。0 HRCA、1 HRCA和2 HRCA患者的3年PFS率分别为80%、68%和53%；1 HRCA（HR 1.68[95%CI 1.01-2.80]；p=0.048）和2+ HRCA（HR 2.74[95%CI 1.60-4.69]；p=0.0003）患者疾病进展或死亡的风险显著高于0 HRCA患者；在KR和R维持治疗组，2 HRCA患者的PFS相比0 HRCA患者显著缩短；而在各个维持治疗组，2 HRCA患者与1 HRCA患者之间的PFS无显著性差异（表2）。

研究结论

从4年PFS率和1年持续MRD阴性率的结果看，基于卡非佐米的诱导-强化-巩固治疗方案对于0 HRCA或1 HRCA患者来说是有效的；同时，在所有细胞遗传学风险亚组中，KRd+ASCT方案相比KRd12和KCd+ASCT方案更有效。特别要指出的是，PI（卡非佐米）联合来那度胺维持治疗相比来那度胺单药可为患者带来更多PFS获益。尽管在KRd+SCT和KR维持治疗中观察到有前景的结果，但具有2 HRCA患者的PFS仍然有待进一步提高，需要继续探索用于治疗该类超高危患者的其他或替代策略和化合物。

专家点评

丁凯阳

博士、主任医师、副教授、硕导

安徽省肿瘤医院血液肿瘤科主任
安徽省立医院血液科淋巴瘤/骨髓瘤亚专科主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员
中国老年医学学会血液学分会淋巴瘤委员会委员
安徽省血液学分会常委
安徽省医师协会血液学分会常委
安徽省淋巴瘤专科联盟理事长
安徽省抗癌协会血液肿瘤学分会副主任委员
安徽省抗癌协会血液病转化医学专委会主任委员
获省级科技进步二等奖2项，专长：淋巴瘤/骨髓瘤诊治，白血病及出凝血疾病诊治

近年来随着不断的有新药进入临床实践，中国MM患者的预后得到了极大的改善。但是对于具有HRCA的患者，特别是具有多个HRCA的超高危患者，目前的疗效仍然不尽如人意。我们迫切需要探索针对高危患者的治疗方案和策略。当下NDMM的标准治疗方案是RVd（来那度胺、硼替佐米、地塞米松），在DETERMINATION^[5]研究中，RVd+ASCT比单独RVd治疗高危NDMM的PFS更优，这也与这次FORTE研究发表的结果相一致，自体移植对于高危患者仍然非常必要。那么在RVd的基础上升级为KRd，刚刚结束的ASH会议上报道了一项纳入154例细胞遗传学高危NDMM患者的回顾性研究，根据研究结果，与RVd诱导相比，接受KRd的高危NDMM患者的反应深度更深、PFS获益更大^[6]。

本次FORTE研究的细胞遗传学亚组分析公布的结果，我们看到基于卡非佐米的三联治疗方案（KRd和KCd），在只有1个HRCA的患者中的疾病进展或死亡风险已经和没有HRCA的患者相似了（p=0.15）、而且1年持续MRD阴性率也相似（35% vs 41%）；但是HRCA≥2个的患者的疾病进展或死亡风险和持续MRD阴性率仍然有待进一步提高，不过我们也看到这类超高危患者中1年持续MRD阴性率达到了24%，这是非常不错的结果。当然现在也有研究在探索在KRd的基础上进一步升级，比如添加CD38单抗，组成四联的治疗方案。GMMG-CONCEPT^[7]研究就应用了KRd+Isa诱导治疗适合移植高危NDMM患者MRD-率达67%。2022年EHA会议发表的一项纳入55例高危NDMM患者接受KRd+Dara诱导/巩固串联移植治疗的研究结果^[8]，患者的MRD阴性率62%，且安全性良好。这里多次提到了MRD阴性率，MM患者的最终治疗目的是提高患者的生存获益。但是在治疗的过程中如果能够达到MRD阴性，特别是持续MRD阴性，能够给患者带来良好生存获益。在FORTE研究HRCA≥2的亚组中，到达1年持续MRD阴性的患者第4年的PFS率为80%。此外，本次FORTE研究公布的结果中在来那度胺维持治疗中加入卡非佐米，可以改善所有细胞遗传学风险组的PFS。

总体而言，从本次亚组分析中我们看到：基于卡非佐米的三联疗法可以部分克服NDMM的高危因素，取得了不错的疗效，其中KRd+ASCT最有前景。但超高危的患者预后仍然有待提高，结合现有的数据和药物可及性，含有卡非佐米的四联疗法值得期待。维持治疗中在来那度胺的基础上添加卡非佐米患者可以获得更多的PFS获益。患者如果取得持续的MRD阴性预示更好的生存获益。

参考文献

1. Siegel D.S,et al.Blood,2019.120(14):2817-2825.
2. Stewart,A.K,et al, N Engl J Med,2015.372(2):p.142-52
3. Dimopoulos,M.A,et al,The Lancet Oncology,2016 17(1):p.27-38
4. Roberto Mina，et al, Lancet Oncology, 2023; 24: 64–76
5. IMS 2022 OAB-058
6. 2022 ASH 752 oral
7. 2022 ASH 759 oral
8. 2022 EHA S176

责任编辑：肿瘤资讯-chell
排版编辑：肿瘤资讯-tong