免疫治疗在抗肿瘤药物领域发挥着越来越重要的作用，胃癌免疫治疗一直是临床关注和探索的热点话题。HER-2扩增阳性是晚期胃(G)/胃食管结合部癌（GEJ）的重要治疗靶点。但靶向治疗并未显著改善生存，双特异性抗体的加入可能会带来新的希望。
山东省医院协会肿瘤精准治疗分会委员
山东省抗癌协会靶向治疗分会青委
山东省抗癌协会肿瘤心理学分会青委
以第一作者和通讯作者发表多篇SCI、核心期刊
病例介绍
患者基本情况
患者男，42岁，2020年8月17日因“进食梗阻感1月，诊为贲门癌3天”首次就诊于我院。ECOG评分：1分。无自身免疫性疾病史，无肺炎、间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、否认乙肝或丙肝、否认HIV携带，近期无疫苗接种。
现病史
患者2020年7月无明确诱因出现进食梗阻感，进食干硬食物时明显，症状时轻时重，伴左侧胸腹部阵发性隐痛，无恶心、呕吐、呕血，无乏力、黑便。2020年8月13日就诊于当地医院行胃镜：食管下段、贲门、贲门直下管腔变窄，内镜可通过，齿状线下3cm可见巨大溃疡，底部结节不平，底覆污苔(图 1A, B)。活检病理示：低分化癌，符合腺癌。
患者2020年8月17日就诊于我院，病理会诊：（贲门活检）低分化癌，考虑为低分化腺癌(图 1C)。CT检查（图 1D-F)：贲门癌累及食道及胃小弯，并多发淋巴结转移，部分淋巴结融合；左肺上叶转移；肝转移。
图1 开始治疗前基线影像。(A, B) 胃镜检查显示食管下段、贲门和贲门管腔狭窄。贲门处有一个巨大的溃疡。底部结节凹凸不平，覆盖污苔。 (C) 苏木精和曙红（H&E）染色：贲门低分化腺癌（H&E，×100原始放大）。(D-F) 原发性GEJ癌和肝转移、肺转移和多处淋巴结转移CT扫描。
诊断及分期
1. 胃食管结合部癌，低分化腺癌，cT4N2M1 Ⅳ期
2. 肝转移
3. 肺转移
治疗过程
患者中年男性，作为家庭的顶梁柱，患者及家属治疗意愿强烈，但患者经济基础差，无法负担治疗费用，与患方详细沟通并介绍AK104该项临床研究后。患者要求参加“AK104 (PD-1/CTLA-4双特异性抗体)开放标签研究”（HER-2状态未知或阴性患者可纳入本组）。患者入组时未进行HER-2和PD-L1检测。2020年8月27日开始给予卡度尼利单抗+mXELOX方案治疗6周期，肿瘤明显缩小，评效部分缓解（PR）。患者第6周期治疗后出现乏力，活动后喘憋、心悸，咳嗽、咳痰、食欲不振等症状。2020年11月15日，一般细菌进行痰培养和鉴定：无细菌。呼吸道13病原体：流感嗜血杆菌阳性。PCT：0.10ng/ml。胸部CT:多发絮状斑片状高密度双肺影，间质性肺炎(图 2A)。患者近期无发热、寒战症状。其他综合检查排除了病毒/细菌肺炎，考虑免疫性肺炎可能性大。此时暂停抗肿瘤治疗，给予甲强龙1mg/kg，后改为醋酸泼尼松片口服（逐渐减停），患者症状好转，复查CT示肺炎较前好转。肺转移灶持续PR(图 2B)。
图2 治疗期间发生的不良反应。(A) CT示双肺多发絮状斑片状高密度影，间质性肺炎表现。(B)肺炎CT较前好转，肺转移灶持续PR。(C)免疫治疗联合卡培他滨单药治疗期间患者出现免疫相关肝炎。在激素联合霉酚酸酯治疗后，患者的免疫性肝炎得到改善。患者随后未接受免疫抗肿瘤治疗，免疫相关肝炎仍间歇性发生。
2021年1月14日重启卡度尼利单抗联合化疗方案。2021年3月30日开始免疫联合单药卡培他滨维持治疗。维持治疗期间CT评效持续PR。2021年9月3日出现肝功能损伤，考虑免疫性肝炎可能性大，予以1mg/kg甲泼尼龙治疗后好转，院外自行停用口服激素药物。2021年10月3日复查AST、ALT较基线升高13倍，返院予以甲泼尼龙2mg/kg，2周后复查效果欠佳予以加用吗替麦考酚酯。2021年10月26日患者诉肛周截石位9点一2cm×3cm肿块，压痛明显。后肿块破溃，考虑肛周脓肿，予以切开引流对症处理后痊愈。该患者因长期未能应用卡度尼利而被排除出临床研究。鉴于患者的不良免疫应答，也停止了其他抗肿瘤治疗。患者未接受后续免疫抗肿瘤治疗，免疫相关性肝炎仍间歇性发生，但病情评估维持在PR。2022年6月10日行PET/CT和胃镜活检标本证实完全缓解（CR）（图 3 A-I）。
图3 PET/CT和胃镜活检标本证实CR。(A-E) 18氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)成像显示，对AK104治疗的总体最佳反应为CR。胃食管交界处、肝脏、肺和多个淋巴结的FDG亲和性被消除。(F-H)胃镜示距门齿40cm处见齿状线，黏膜略粗糙，无狭窄，12时活检。(I). H&E：贲门黏膜浅层有炎症细胞浸润，深层腺体正常，未见癌细胞(H&E， ×100原始放大)。
在最近的随访中，行活检组织NGS（世和基因425）指导后续治疗。结果显示ERBB2突变发生在拷贝数58.4934（HER-2），肿瘤突变负荷（TMB）=3.1,微卫星稳定（MSS）。免疫组织化学：EBV（-），PD-L1 CPS=3，HER-2（3+）。该患者已获益30个月（图4），目前仍持续随访中，EOCG评分：0分，已恢复正常体力劳动和工作。
图4 诊疗时间轴
病例点评
山东省肿瘤医院消化内科三病区副主任
中国生物医学工程学会委员
山东省抗癌协会化疗专业委员会委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会委员
山东省医学会姑息医学分会委员会委员
本例中年男性患者，Ⅳ期胃食管结合部腺癌合并肝转移、肺转移以及腹腔多发淋巴结转移。患者经济基础较差，治疗意愿强烈，经评估符合卡度尼利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的临床研究条件，遂自2020年8月27日开始给予卡度尼利单抗联合mXELOX方案治疗6周期，可以看到疗效还是非常显著的：患者肿瘤明显缩小，评效达到PR；后因免疫性肺炎暂停治疗，对症治疗好转后重启该方案。继之，予以卡度尼利单抗联合卡培他滨维持治疗，且维持治疗期间评效持续PR。期间发生免疫相关性肝炎等不良反应，均对症处理后得以控制。后续患者因长期未服药而出组，未再接受抗肿瘤治疗。2022年6月10日PET/CT和胃镜活检标本证实达到CR。目前患者一般状况良好，这也体现了免疫治疗的“长拖尾效应”，一旦有效则疗效持续时间较长。
胃癌是一种异质性极高的恶性肿瘤，HER-2扩增阳性患者对目前的标准治疗有异质性反应。其中一个关键原因是对导致癌症侵袭性和治疗结果差异的潜在分子机制关注不足[1]。多项研究证实，抗HER-2作用涉及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性，其免疫机制优于细胞内信号传导[2]。在免疫正常小鼠的两种癌症模型中，巨噬细胞和NK细胞(依赖细胞细胞毒性的主要效应细胞)的招募或下调阻断了曲妥珠单抗对肿瘤的控制作用。ADCP和ADCC被证实为曲妥珠单抗的新机制。有学者提出激活巨噬细胞和NK细胞可以通过增强ADCP和ADCC来增强曲妥珠单抗等抗体免疫疗法的抗癌疗效，说明靶向作用是次要于免疫作用的[3,4]。KEYNOTE-811 III期临床试验(NCT03615326)的中期数据已经公布[5]，在前264例患者中，帕博利珠单抗组的客观缓解率(次要终点)为74.4%，安慰剂组为51.9% (P=0.00006)，完全缓解更显著(11.3% VS 3.1%)。该试验的最终结果尚不清楚，但结合动物实验和目前的结果，可以更好地了解抗her -2治疗的免疫作用。对于该患者来说，参与AK104联合化疗的临床研究既是机遇，也是挑战。如果参与研究前获知HER-2阳性，就无法参加本次试验。而且该患者经济基础差，可能目前一线标准抗HER-2治疗也无法应用，获得CR的几率更加渺茫。而正是由于这些原因，患者参与了AK104的临床研究打破目前的指南推荐，创新性应用双特异性抗体联合化疗，才能取得如此惊人的临床效果。抗肿瘤药物的快速发展极大地改变了肿瘤的治疗模式。目前抗肿瘤的治疗方法越来越多，其中有些过于复杂，不仅治疗效果未明显改善，不良反应反明显增加。我们治疗的目的是治愈疾病减轻患者的痛苦，而不是使治疗复杂化。
于金明院士常说打败数码相机的是手机，而非其他相机。这说明跨界竞争，其获胜的竞争者往往不是来自同一行业。就像在马车时代，人们都在寻找速度更快的马，但即使是再快的马也无法击败后来发明的汽车。从不同的认知维度来理解事物往往会打开解决问题的大门。对于HER-2阳性患者来说，PD-1/ CTLA-4双特异性抗体联合化疗可能会带来突破性进展，期待后续会有相应临床研究和数据，进而引领HER-2扩增阳性治疗方案的迭代，为更多HER-2扩增阳性患者带来新的一线治疗选择[6]！
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