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开创先河：TIL疗法3期数据首发布，显著延长晚期实体瘤患者PFS

2023年01月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，《新英格兰医学杂志》公布了一项细胞疗法的最新突破！在一项大型随机临床3期试验中，证实肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法能显著延长晚期黑色素瘤患者生命。这是TIL疗法首次在实体瘤治疗中的3期数据发布，意义重大。那么什么是TIL疗法？它为何能够在众多抗肿瘤治疗中脱颖而出？本期内容带您一探究竟。

探索：TIL疗法在实体瘤治疗中的应用

TIL疗法是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，加入生长因子IL-2进入体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法(图1)。TIL疗法具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。
图1 TIL疗法

实体瘤的高度异质性使得针对所有肿瘤细胞的理想靶点很难找到，针对单一肿瘤抗原通常会导致抗原丢失或更具攻击性的克隆复发；而且即使过继转移大量T细胞，大部分实体瘤也很难浸润；此外，肿瘤微环境存在多种免疫抑制机制，包括但不限于免疫抑制分子、细胞因子和代谢物的上调、共刺激分子的下调以及免疫调节细胞亚群的存在，使T细胞难以充分发挥功能。而TIL疗法在治疗实体瘤方面表现出了一些独特的优势。首先，TIL由具有多个T细胞受体（TCR）克隆的T细胞组成，能够识别一系列肿瘤抗原，在处理肿瘤异质性方面与其它过继性细胞治疗相比可能更具优势。其次，在体内受肿瘤抗原刺激后，TIL主要由效应记忆T细胞组成，其表面表达趋化因子受体，如CCR5和CXCR3；与肿瘤特异性TCR一起，TIL转移到患者体内后，可以很容易地定位于表达抗原的组织，包括肿瘤。最后，在TIL治疗中很少报道靶向毒性，这可能是由于在T细胞免疫的早期发展过程中，TIL的TCR阴性选择所致。
TIL疗法被广泛用于治疗黑色素瘤的研究(图2)。在使用TIL治疗的首次人体试验中，20名转移性黑色素瘤患者中有11名出现了客观反应，5例完全响应，在这些早期研究中反应中位持续时间为4个月。2021 ASCO年会公布的临床试验结果显示，经过30多年的研发，TIL在治疗复发性／难治性黑色素瘤方面显示出良好的总体缓解率（38％）。

图2 TIL疗法在肿瘤治疗中的应用

突破：TIL疗法显著延长晚期黑色素瘤患者PFS

过去5年，晚期黑色素瘤一线治疗研究发展迅速，除抗PD-1治疗外，目前获批的治疗有：伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗、BRAF和MEK抑制剂联合治疗，以及relatlimab（一种抗LAG-3抗体）联合纳武利尤单抗治疗。免疫疗法和靶向疗法显著改善了晚期黑色素瘤患者的结局，但其中约一半患者无法持久获益。使用TIL的过继细胞疗法1~2期试验显示出有前景的应答，但目前缺乏TIL在晚期黑色素瘤治疗中所发挥作用的3期试验数据。
《新英格兰医学杂志》发布的这项3期、多中心、开放标签试验中，共纳入168例不可切除的IIIC或IV期黑色素瘤患者，1：1随机分配接受TIL或伊匹木单抗（3 mg/kg）治疗，输注至少5×10⁹TIL之前，先进行非清髓性、旨在清除淋巴细胞的化疗（环磷酰胺+氟达拉滨），之后给予大剂量白介素2(图3)。主要终点是无进展生存期（PFS）。

图3 研究设计

在意向性治疗人群中，TIL组中位PFS为7.2个月（95%置信区间[CI]，4.2~13.1），伊匹木单抗组为3.1个月（95% CI，3.0~4.3），进展或死亡风险比0.50（95% CI，0.35~0.72；p < 0.001）。TIL组PFS是伊匹木单抗组的2倍多，疾病进展或死亡风险低50%(图4)。既往未经治疗的患者、经辅助治疗的患者和既往接受过一线抗PD-1治疗患者的PFS无较大差异。

图片4.png 图4 TIL和伊匹木单抗组的PFS

TIL和伊匹木单抗组的客观缓解率分别为49%（95% CI，38~60）和21%（95% CI，13~32）；两组完全缓解率分别为20%（95% CI，12~30）和7%（95% CI，3~15）；两组中位总生存期分别为25.8个月（95% CI，18.2至未达到）和18.9个月（95% CI，13.8~32.6），死亡风险比0.83（95% CI, 0.54-1.27）。
TIL组所有患者和伊匹木单抗组57%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件；TIL组不良事件主要为与化疗相关的骨髓抑制，未出现新的不良事件信号。尽管不良事件频率更高，但TIL治疗患者总体健康相关生活质量评分较高。

总结

这项研究表明对于既往接受过辅助或一线抗PD-1单药治疗的患者，TIL治疗或可作为转移性疾病的一线或二线治疗选择。这项研究有着里程碑的意义：一方面，这些病患已对现有免疫治疗产生耐药，细胞疗法能取得疗效，给晚期患者带来了生存希望；另一方面，这是TIL疗法首次在实体瘤治疗上进行的大型随机3期试验，具有重要的概念验证意义。随着研究的进一步深入，期待TIL细胞疗法将为实体瘤治疗领域带来更多的治疗惊喜。

参考文献

1.Qin SS,et al.Cells.2021 Apr 05;10(4): 808.
2.Shuhang Wang,et al. BMC Medicine. 2021 Jun 11;19(1):140.
3.Biaoru Li,et al.Front Immunol . 2022 Oct 21;13:973881.
4.Maartje W,et al. N Engl J Med.2022;387:2113-25.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-CY

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