黄莹, 许可, 王炜, 等. 免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌临床诊疗中的研究进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(9):713-717.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20200330-00276.
肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中主要的类型是非小细胞肺癌(NSCLC)。免疫检查点抑制剂是恶性肿瘤治疗发展史上里程碑式的发现，给很多恶性肿瘤患者提供了新的治疗选择。文章总结了免疫检查点抑制剂在NSCLC临床诊疗中的研究进展，探讨了药物作用的原理、不同临床分期NSCLC的诊疗差别以及未来的研究方向，为临床医师在治疗过程中使用免疫检查点抑制剂提供参考。
【关键词】癌，非小细胞肺；免疫检查点抑制剂；抗PD-1抗体；抗PD-L1抗体
肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)两大类。其中，非小细胞肺癌占肺癌总数的85%。免疫检查点抑制剂的出现改变了肿瘤临床治疗的格局，为临床医师提供了新的治疗选择。目前，主要的免疫检查点抑制剂包括针对程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death 1, PD-1)、程序性细胞死亡蛋白配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)的单克隆抗体，其中应用最多的是PD-1/PD-L1抑制剂。目前，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)已经批准上市且有非小细胞肺癌适应证的免疫检查点抑制剂药物包括抗PD-1单克隆抗体药物(纳武利尤单抗和帕博利珠单抗)和抗PD-L1单克隆抗体药物(阿特珠单抗和德瓦鲁单抗)。我国也已经批准了抗PD-1药物特瑞普利单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗进入临床应用。目前，免疫检查点抑制剂药物已被用于治疗包括非小细胞肺癌在内的多种恶性肿瘤，现将免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌临床诊疗中的研究进展总结如下。
一、免疫检查点抑制剂的药物作用机制
PD-1及其配体PD-L1是一对负性免疫共刺激分子，肿瘤细胞表达的PD-L1可与肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)表面的PD-1分子结合，抑制淋巴细胞的功能及细胞因子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。PD-1/PD-L1抗体可阻断PD-L1/PD-1通路，从而使被抑制的效应T细胞(effector T cell, TE)功能恢复。免疫检查点抑制剂可以刺激细胞介导的免疫功能，从而识别并破坏肿瘤细胞，通过调节T细胞功能并靶向相关的免疫抵抗机制达到治疗恶性肿瘤的目的。
二、免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC治疗中的研究进展
自20世纪70年代起，含铂双药化疗一直是晚期NSCLC的标准一线治疗方案。尽管化疗的疗效有限且不良反应明显，由于治疗手段的匮乏，针对突变基因阴性的非小细胞肺癌患者的一线治疗并未获得突破性进展。随着PD-1/PD-L1抗体在晚期NSCLC二线治疗中得到认可，越来越多应用于一线治疗的Ⅲ期随机对照研究逐步开展并获得了令人鼓舞的研究结果。
1．PD-1/PD-L1抗体单药治疗：
多项Ⅲ期随机对照研究结果显示，在未经选择的人群中，PD-1/PD-L1抗体二线治疗晚期NSCLC的客观缓解率(objective response rate, ORR)为14.0%～20.0%，无进展生存时间(progression-free survival, PFS)为3.5～4.0个月，总生存时间(overall survival, OS)为9.2～13.8个月。其疗效与标准二线治疗药物多西他赛的近期ORR相比，均表现出优越性。但是，在晚期NSCLC的一线治疗中，含铂双药方案的ORR达25%～35%；如果想超越这个疗效，势必要用生物标志物来富集治疗有效人群。
在KEYNOTE 001研究中，帕博利珠单抗单药治疗晚期NSCLC的ORR为24.8%；但在PD-L1表达≥50%的初诊人群中，ORR上升到58%，24个月OS达到61%。在CheckMate 012研究中，晚期NSCLC患者一线接受纳武利尤单抗单药治疗，ORR为23%，中位PFS为3.6个月；在PD-L1表达≥50%的人群中ORR高达50%，中位PFS为8.3个月。最引入关注的是2项Ⅲ期随机对照KEYNOTE-024和CheckMate026研究，分别在PD-L1阳性人群中比较免疫检查点抑制剂与一线含铂化疗方案。KEYNOTE-024研究将目标人群定位在PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC。所有受试者被随机分配至帕博利珠单抗组和含铂化疗组。结果显示，帕博利珠单抗组的中位PFS为10.3个月，明显长于化疗组的6.0个月(P<0.001)；ORR和OS也均明显优于化疗组(均P<0.05)。与此形成鲜明对照的是CheckMate 026研究，其设计与KEYNOTE-024研究类似，主要不同的是入组人群，以PD-L1表达≥1%的Ⅳ期初诊NSCLC作为研究对象，共541例患者进入分析，结果纳武利尤单抗未达到预设的主要研究终点，中位PFS对比单纯化疗未显示出优势(分别为4.2和5.9个月，P＝0.25)，ORR(分别为26%和33.5%)和中位OS(分别为14.4和13.2个月)的差异亦无统计学意义(均P>0.05)。在PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC中，帕博利珠单抗一线治疗的疗效已经得到确认，一些关键问题随之而来。首先是关于PD-L1高表达的截点值问题，PD-L1表达≥50%已经得到认可，PD-L1表达≥25%是否可行，目前已有相关的研究正在进行。第二，关于PD-L1的检测问题，如何对不同的检测试剂、检测平台、检测对象进行标准化评估。检测PD-L1表达的3种常用抗体有22C3、28-8和SP263，三者在检测率上有高度的一致性，这3种抗体及检测平台的结果是否可以互通有待验证。第三，由于PD-L1表达≥50%的人群只占约30%的肺癌患者，在占比高达70%的PD-L1低表达或者不表达人群中，PD-1/PD-L1抗体一线治疗是否失去机会，答案是否定的，免疫联合治疗为此类患者带来了希望，其中主要是PD-1/PD-L1抗体与化疗或者是CTLA-4抗体的联合。
2．PD-1/PD-L1抗体联合化疗：
细胞毒性药物具有多方面的正向免疫调节作用，可降低免疫抑制性细胞的数量和活性，增加肿瘤抗原递呈，激活和诱导树突状细胞成熟，增加效应T细胞功能，诱导肿瘤细胞PD-L1表达等等。有研究表明，化疗联合PD-1/PD-L1抗体具有协同抗肿瘤作用。在KEYNOTE-189研究中，入组了614例转移性非鳞状NSCLC患者，且全部患者既往未接受过任何全身治疗，按2∶1的比例被随机分配接受帕博利珠单抗＋培美曲塞＋顺铂或卡铂治疗，或接受安慰剂＋培美曲塞＋顺铂或卡铂治疗。在分层因素中也考虑了肿瘤的PD-L1表达[肿瘤细胞阳性比例(tumor proportion score, TPS)<1%和TPS≥1%]。2020年美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)会议上公布的最终结果显示，NSCLC患者的中位随访时间为31.0个月，在培美曲塞联合铂类药物的基础上进一步联合帕博利珠单抗的中位OS为22.0个月，优于单纯化疗组(10.6个月)；中位PFS分别为9.0和4.9个月。在Impower150研究中入组了1 202例转移性的非鳞状NSCLC患者，患者按1∶1∶1随机分配至接受阿特珠单抗加卡铂加紫杉醇(ACP组)，或阿特珠单抗加贝伐单抗加卡铂加紫杉醇(ABCP组)或贝伐单抗加卡铂加紫杉醇(BCP组)。2020年ASCO会议上公布的结果显示，ABCP组(26例)和BCP组(32例)患者的中位OS分别为19.5和14.7个月(P＝0.01)。而且无论患者PD-L1的表达状态如何，ABCP组较BCP组均有不同程度OS的改善。另一方面，ACP组的中位OS较BCP组延长了4.3个月，分别为19.0和14.7个月(P＝0.05)。值得注意的是，随着更长时间的随访，BCP组在后续治疗过程中有高达46.4%的患者接受了至少1次免疫治疗，这可能延长了BCP组患者的OS。在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)敏感突变的患者中，ABCP组患者的中位OS较BCP组提高了11.3个月，分别29.4和18.1个月。各组间较少的入组人数可能影响了统计学效能。这一亚组分析告诉我们，IMpower150研究是目前唯一免疫联合治疗在EGFR敏感突变亚组NSCLC患者中OS获益的随机前瞻性Ⅲ期临床试验。对于EGFR-TKI治疗失败的后线治疗，在贝伐珠单抗＋化疗的标准疗法基础上联合阿替利珠单抗，将成为一种新的治疗选择。
3．PD-1/PD-L1抗体联合CTLA-4抗体：
CTLA-4通路对于淋巴结部位的T细胞活化起作用，CTLA-4抗体能使T细胞活化、增殖能力变强，并且使T细胞分化为效应T细胞。CTLA-4和PD-1这两类抑制剂会在不同的环节和不同阶段对T细胞功能进行加强。临床前研究提示，两者联合可放大对免疫检查点的阻断作用，在免疫微环境中，充分恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的效能。
Checkmate227研究是第一个对采用纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗一线治疗晚期NSCLC疗效进行评估的临床研究，共纳入2 220例未经化疗的晚期或复发性NSCLC患者。研究结果显示，无论是PD-L1阳性(≥1%)或阴性(<1%)，纳武利尤单抗3 mg/kg(每2周1次)＋低剂量伊匹木单抗1 mg/kg(每6周1次)一线治疗的OS都优于传统化疗。PD-L1≥1%的患者持续从双免疫治疗中得到OS获益，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗治疗、纳武利尤单抗治疗和化疗患者的3年生存率分别为33%、29%和22%，PD-L1<1%的患者中，双免疫治疗的OS也能持续获益，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗治疗、纳武利尤单抗＋化疗和化疗患者的3年生存率分别为34%、20%和15%。CheckMate9LA研究纳入了EGFR和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)均为阴性的晚期NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗＋伊匹木单抗＋2个周期化疗对比常规4个周期化疗的疗效。结果显示，免疫联合化疗组患者的中位OS明显优于化疗组(分别为15.6和10.9个月)。免疫联合化疗组和化疗组患者的1年生存率分别为63%和47%。OS的获益与PD-L1的表达水平无关。由于肿瘤免疫治疗的机制复杂，多种机制的共同作用影响了免疫检查点药物(如PD-1/PD-L1抗体等)的疗效。目前，研究者们正在广泛尝试其他免疫联合疗法，考察多个免疫药物联用的抗肿瘤疗效，致力于提高患者对免疫药物的适用率和受益率、减少反应时间、增强对肿瘤症状的临床控制、延长患者对药物反应的程度和持续时间。
三、免疫检查点抑制剂在局部晚期NSCLC治疗中的研究进展
对于不可切除局部晚期NSCLC的治疗，从20世纪80年代的单纯放疗发展到目前的同步放化疗，患者的5年生存率也依旧为15%～20%。分子靶向治疗、血管靶向治疗与放疗联合的一系列探索研究，也未能有实质性的进展。近年来，免疫检查点抑制剂的兴起为不可切除NSCLC患者的治疗带来新希望。
临床前研究显示，放疗与PD-1抑制剂之间存在协同作用。在NSCLC小鼠模型中，放疗与PD-1抑制剂的联合导致持久的肿瘤消退。放疗的远隔效应于1953年首次提出，是指放疗除了能引起照射野中的DNA链断裂，引起肿瘤细胞死亡，达到局部控制外，同时也使放射野外远处转移病灶缩小。其机制有可能是局部放疗有利于肿瘤相关抗原的释放，而刺激了全身的免疫反应。在临床前研究中，同时进行免疫检查点抑制剂和放疗优于序贯策略，并且大分割或立体定向放射疗法能增强免疫原性。关于如何处理免疫抑制剂与放疗联合应用的临床相关问题，还需要更多的研究探索，如最佳的放疗分割方案、放疗剂量、照射野的位置、序贯治疗还是同步治疗等。
PACIFIC研究显示了在根治性放化疗后辅助予以德瓦鲁单抗免疫治疗，与安慰剂相比，可以显著改善Ⅲ期NSCLC患者的生存。共入组713例患者，在同步放化疗后无进展的患者中，1～42 d内以PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗和安慰剂按2∶1比例随机分组，巩固治疗1年，主要终点为PFS和OS。中位随访25.2个月时，德瓦鲁单抗对比安慰剂显著延长OS(P＝0.002 5)，德瓦鲁单抗对比安慰剂的2年OS率更高(分别为66.3%和55.6%，P＝0.005)。同时德瓦鲁单抗组的中位PFS也明显延长(分别为17.2和5.6个月)，进展风险降低48%，中位PFS升高3倍。与使用德瓦鲁单抗治疗的患者相比，安慰剂组中更多患者出现远处复发(复发率分别为20.4%和32.1%)。根据此研究结果，2017年7月31日美国FDA批准德瓦鲁单抗用于不可切除局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后无进展者的巩固治疗。但是在临床实践中会有一些新的问题产生：首先，同步放化疗后德瓦鲁单抗何时介入巩固治疗；其次，PD-L1的表达水平对生存时间的影响，在未来的研究中，可能需要对PD-L1表达水平进行分组预测亚组人群的疗效；第三，同步化疗方案中化疗方案的差异是否对生存的影响不同，我们需要思考最佳的化疗联合方案。
还有一系列研究评估了免疫治疗在局部晚期NSCLC中的作用。Ⅱ期LUN 14-179研究评估了帕博利珠单抗用于不可切除的Ⅲ期NSCLC同步放化疗后巩固治疗的疗效。Ⅱ期DETERRED临床研究评估了局部晚期NSCLC患者在同步放化疗基础上联合阿特珠单抗的安全性和可行性。这两个研究的早期疗效分析结果喜人，但仍需进一步的随访数据。另外一项阿特珠单抗诱导或巩固治疗Ⅲ期不可切除NSCLC患者的Ⅱ期单臂临床研究NCT 03102242也在进行中，先用阿特珠单抗诱导4个周期，无进展后给予同步放化疗，放疗结束3～5周，紫杉醇加卡铂巩固2个周期后，阿特珠单抗维持1年治疗。Ⅲ期临床研究RTOG3505也在进行中，同步放化疗后4～12周按1∶1比例随机分配至纳武利尤单抗组和安慰剂组治疗1年，计划入组660例患者，确保550例完成同步放化疗后进入随机分组。事实上，免疫联合放化疗的模式在不可手术局部晚期NSCLC中的治疗还存在很多问题，免疫治疗在局部晚期NSCLC的治疗角色可能不仅限于巩固治疗，比如是否可作为诱导治疗，是否可与同步放化疗同期进行，是否可取代化疗直接与放疗联合等等。我们期待未来更多的研究数据公布。
四、免疫检查点抑制剂在NSCLC新辅助治疗中的研究进展
与传统新辅助放化疗力求缩小肿瘤病灶的目的相比，新辅助免疫治疗除了需要获得术前降期也希望通过诱导机体的抗肿瘤免疫效应实现长期的生存获益。CheckMate 159研究中入组了21例未经治疗的、可切除的、Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者接受2个周期的纳武利尤单抗新辅助治疗。结果显示，患者治疗耐受性良好，预期手术未因免疫治疗延迟；9例(42.9%)行根治性手术患者达到了主要病理学缓解(major pathological response, MPR)，这一结果与既往报道的新辅助化疗的MPR提高了近一倍。Ⅱ期单臂LCMC3研究结果显示，使用阿特珠单抗在ⅠB期、ⅢA期或可切除ⅢB期NSCLC中新辅助治疗，病理学完全缓解(pathologic complete response, pCR)率达5.2%，MPR比例达19.5%。另外，在NADIM研究中入组ⅢA期可手术NSCLC患者，研究者们探讨了免疫治疗联合化疗用于新辅助治疗的效果，术前接受纳武利尤单抗联合紫杉醇或卡铂新辅助治疗，术后行纳武利尤单药辅助治疗。结果显示，新辅助治疗后86.4%的患者达到MPR，71.4%的患者达到pCR；且41例患者均达到手术R0切除，92.7%的患者实现降期。后续研究进一步证实了新辅助免疫治疗的潜在生存获益，免疫检查点抑制剂新辅助治疗可能通过增强机体的抗肿瘤免疫效应，从而消除潜在的微转移病灶并降低患者的复发风险。
尽管上述小样本Ⅱ期临床研究的疗效和安全性结果令人振奋，仍有待大型Ⅲ期随机对照研究结果来进一步证实。目前，全球范围内正在开展的Ⅲ期临床试验包括IMpower 030、CheckMate 816、KEYNOTE-671、AEGEAN、CheckMate 77T研究等，均探讨PD-1/PD-L1抑制剂应用于NSCLC新辅助治疗的疗效和安全性。关于目前新辅助免疫检查点抑制剂治疗的科学研究与临床实践，还有许多问题值得进一步探讨。首先，对于需要进行新辅助治疗的NSCLC人群筛选及治疗的周期和药物剂量，尚无共识；其次，新辅助治疗的研究终点指标需要优化，以总体生存为主要研究终点的可切除NSCLC临床试验需要较长时间和较大的样本量才能完成，目前多数研究选择MPR或pCR作为研究终点。但是MPR作为临床研究终点与患者长期生存之间的一致性尚未证实；新辅助免疫治疗的疗效评估方法需要优化，目前多数研究同时将影像学和病理学缓解作为评价指标，但是由于假性进展的存在，出现影像学和病理学评估不匹配的现象。
综上所述，免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体已经获批应用于各个分期NSCLC的治疗，并且在多项随机对照临床研究中取得了优于传统化疗的疗效和安全性。但是作为一种新兴的治疗手段，免疫检查点抑制剂的临床应用仍有许多问题亟待解决，如最佳的联合搭档、最合适的给药方式、不良反应的管理、生物标志物的筛选、药物经济学等。我们期待更多的研究结果，为免疫检查点抑制剂在NSCLC中的规范化临床诊疗提供更多的依据。
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