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中国证据惠及中国患者，特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC MPR高达55.6%

2023年01月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

II-III期非小细胞肺癌（NSCLC）的预后欠佳。鉴于免疫治疗在晚期NSCLC中良好的表现，更多的研究者开始将目光转向新辅助免疫治疗。免疫联合化疗在可切除的IB-IIIA NSCLC新辅助治疗中的价值已得到证实。此外，免疫联合化疗有望将部分初始不可切除的NSCLC转化为可切除疾病，并显著提高手术患者的生存率。近日，由同济大学附属上海市肺科医院姜格宁教授、朱余明教授与张鹏教授团队开展的LungMate 002研究发表于BMC Medicine杂志（IF=11.15），该研究旨在探索PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC的安全性与有效性，以及联合疗法对潜在可切除NSCLC降期手术的可行性。

研究介绍

LungMate 002是一项由研究者发起的、开放标签、单臂、Ⅱ期临床试验。入组受试者为初次治疗、EGFR/ALK野生型、II-III期NSCLC患者。受试者接受2-4个周期（每21天一个周期）特瑞普利单抗（240mg，q3w）联合卡铂为基础的化疗，治疗2周期后通过多学科团队重新评估手术可行性。如果在4个治疗周期后仍无法行手术，则根据新辅助治疗效率重新制定治疗方案。主要研究终点为安全性和主要病理缓解（MPR）率，次要终点为R0切除率、无进展生存（PFS）和总生存（OS），对基线及治疗后的样本进行RNA测序分析，以探索治疗相关的预测性生物标志物和转录组特征。

2020年6月1日至2021年10月15日，该研究共纳入50例受试者，其中12例（24.0%）为可切除患者，38例（76.0%）为潜在可切除患者。中位年龄为66.0（57.8–68.0）岁，42例（84.0%）患者为男性，35例（70.0%）有吸烟史。疾病分期为IIB、IIIA、IIIB和IIIC期的患者分别有4例（8.0%）、24例（48.0%）、16例（32.0%）和6例（12%）。

图1 患者基线特征

安全性分析

48例（96.0%）患者出现治疗相关不良事件（TRAEs）。其中，31例（62.0%）患者出现1-2级TRAEs，17例（34.0%）患者发生3-5级TRAEs。最常见的1级或2级TRAEs为中性粒细胞减少（16，32.0%）、皮疹（16，32%）和贫血（14，28.0%）。最常见的3-5级TRAEs为中性粒细胞减少（10，20.0%）、贫血（4，8.0%）和血小板减少（4，8.0%）。3例（6.0%）患者出现严重TRAE，包括骨髓抑制、药物性肝损伤和与咯血相关死亡。

图2 治疗相关不良事件

手术结果

在新辅助治疗的最后1个周期后，37例（74.0%）患者被评估为符合手术条件，包括12例（100.0%）可切除患者和25例（68.4%）潜在可切除患者，其中1（2%）例潜在可切除患者因担心潜在风险拒绝手术。因此，最终36例（72.0%）患者接受了手术，所有患者均实现R0切除。35例患者进行了肺叶切除术；1例因肺功能不全行亚肺叶切除术。没有患者出现与治疗相关的手术延迟。

新辅助治疗疗效

根据RECIST1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为76.0%（38/50），其中8例（16.0%）患者完全缓解（CR），30例（60.0%）患者部分缓解（PR）。此外，10例（20.0%）患者疾病稳定（SD），2例（4.0%）患者疾病进展（PD）。接受手术的36例患者中，23例（63.9%）实现淋巴结降期，20例（55.6%）患者实现MPR，其中10例（27.8%）患者达到完全病理缓解（pCR）。

图3 影像学与病理学缓解

生存结果

数据截止时（2022年10月31日），中位随访时间为22.0个月（95%CI：22.0–27.0）。50例受试者的中位PFS和OS均未达到，12个月PFS率为76.0%（95%CI：65.0%-88.8%），OS率为90.0%（95%CI：82.1%-98.7%）。

非手术亚组12个月PFS率为42.9%（95%CI：23.4-78.5%），OS率为64.3%（95%CI：43.5-95.0%）；手术亚组12个月PFS率为88.9%（95%CI：79.2–99.8%），OS率为100.0%。因此，手术组患者的PFS（P<0.001）和OS（P<0.001）优于非手术组。在接受手术的患者中，21（58.3%）例接受辅助免疫维持治疗，接受免疫维持治疗患者的PFS具有更长的趋势，但未观察到显著差异。

图4 （a）手术组和非手术组的 OS 差异；（b）手术组和非手术组的 PFS 差异

RNA测序分析

基线缓解组与未缓解组存在显著差异的基因表达，CHI3L1在缓解组高表达，而CHI3L1高表达的患者PFS更长（P=0.003）。值得注意的是，基线CHI3L1表达在IHC水平或RNA水平均表现出比PD-L1更优越的疗效预测能力。CHI3L1 IHC评分较高的患者也表现出更长的OS（P=0.017）和PFS（P=0.001）。

基线和治疗后的肿瘤样本RNA测序分析发现，缓解组PD-1表达和免疫评分在治疗后呈上升趋势，T细胞计数，尤其是CD8+T细胞，在治疗后也显著增加。而未缓解组在免疫检查点（如PD-1）及免疫评分等方面未观察到显著差异。

结论

既往免疫联合化疗的新辅助试验主要集中在可切除IB-IIIA NSCLC。一项回顾性研究报道了31例（60.8%）初始无法切除的NSCLC患者在免疫联合化疗新辅助治疗后成功接受了手术。手术转化率高和生存率的提高表明新辅助免疫联合化疗在不可切除的NSCLC中具有可行性。然而，对于初始无法切除的NSCLC，新辅助免疫联合化疗的前瞻性试验仍然有限。在LungMate 002研究中，初始无法切除的38例患者中，25例（65.7%）经重新评估后符合手术条件，24例（63.2%）最终接受了手术治疗。所有患者均实现了R0切除。高转化率和R0切除率初步证明潜在可切除的NSCLC新辅助免疫联合化疗的可行性，值得在治疗和生存分析中验证。

可切除NSCLC新辅助免疫联合化疗的疗效在既往试验中MPR为57%–63%，LungMate 002研究显示手术亚组的可比MPR为55.6%，76%的ORR也与NADIM试验的ORR相似，ORR为76%，而PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除NSCLC的试验显示ORR为63%。LungMate 002研究96%的患者记录到TRAE，大多数为1-2级，与上述试验相同。因此，特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗更晚期的NSCLC是安全可行的，与可切除的IB-IIIA NSCLC一致。

总而言之，LungMate 002研究显示特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC患者安全有效，MPR高达55.6%，TRAEs可控，同时可将高比例的潜在可切除患者转化为可切除患者，并且发现CHI3L1是一种很有前景的疗效预测生物标志物。

参考文献

Zhu X, Sun L, Song N, et al. Safety and effectiveness of neoadjuvant PD-1 inhibitor (toripalimab) plus chemotherapy in stage II-III NSCLC (LungMate 002): an open-label, single-arm, phase 2 trial. BMC Med. 2022;20(1):493. Published 2022 Dec 30.

责任编辑：肿瘤资讯-橘杏
排版编辑：肿瘤资讯-橘杏