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2022 DIA | ICH E9(R1)：临床试验的估计目标与敏感性分析

2022年12月28日

整理：研值圈

来源：研值圈

2022年12月8~11日，2022年中国国际药物信息大会暨2022国际药物信息协会（DIA）中国年会成功召开。12月8日“ICH主题日”的“E9(R1)估计目标框架的应用与考量”专场，来自南京医科大学的陈峰教授做了“临床试验的估计目标与敏感性分析”的主题报告。研值圈整理精华内容，与读者分享。

E9(R1)的提出

E9和E9(R1)的发展

ICH E9于1998 年由ICH发布，被称为统计学的“圣经”。2010年，NRC在报告临床试验中缺失数据的处理方法时首次提到Estimand（估计目标），同时，E9(R1) 也在ICH的酝酿中。2019 年，ICH E9(R1)正式发布，提出了Estimand框架。中国自1999年开始根据ICH E9起草和发布我国的生物统计学指导原则，指导中国的临床试验统计分析。2021年1月25日，国家药品监督管理局发布《E9(R1)：临床试验中的估计目标与敏感性分析》ICH指导原则公告，并宣布于2022年1月25日开始适用ICH E9(R1)。

E9与E9(R1)

E9的核心是减少偏倚，提高精度，而解决偏倚的最好办法是随机化和盲法。此外E9还特别强调了一类错误的控制，要求计划在先，实施在后，以避免一类错误的膨胀。
E9(R1)是在E9的基础上进一步确认治疗和疗效之间的因果联系，准确地量化治疗的效果，因此提出了“估计目标框架”，要求对预期可能的伴发事件做出正确的处置。伴发事件（intercurrent events，ICE）是指研究开始后、最终观察之前出现的一些事件，包括：使用其他治疗（如应急用药、方案违禁用药或后线治疗）；停止治疗；治疗转组；出现终端事件（如在某些情况下的死亡）等。这些事件与药物的效应密切相关，但无法通过随机化和盲法手段消除其影响，因为伴发事件发生于随机化以后。

指导原则要义

Estimand框架

E9(R1)的核心要义是提出了Estimand框架，包括：试验目的是什么？估计目标是什么？并由此定义了主估计量和主估计值。除主估计值以外，还有敏感性估计值。敏感性估计值可以不只一个，通过多个敏感性分析来说明主估计量的稳定性。

Estimand的5个属性

Estimand有5个属性，包括：处理（treatment）；目标人群（population）；目标变量（variable）（或终点，endpoint）；伴发事件（intercurrent events）的处理；目标人群层面的效应量。这些属性共同描述了估计目标，定义了待估计的疗效。临床试验方案要根据这5个属性来描述。需要注意的是，目标变量与效应量是两个概念，比如目标变量是生存，那么效应量是两个组生存比较的HR。

伴发事件处理的5种策略

伴发事件有5种处理策略，包括疗法策略（treatment policy strategy）、组合策略（composite strategy）、假想策略（hypothetical strategy）、主层策略（principal stratum strategy）和在治策略（while on treatment strategy）。

疗法策略：伴发事件的发生与估计目标不相关，无论是否发生伴发事件，均直接采用目标变量的值。如果对所有类型的伴发事件都按疗法策略来处理，实际上就是意向性治疗（ITT）原则。这种情况下往往是把伴发事件看成是治疗的一部分。但是当个体伴发事件比如死亡出现，那么之后的变量值就不存在，则无法实现该策略。
假想策略：假设已经发生的伴发事件没有发生时的治疗效应，采用的是假设场景中的变量值。比如某一患者在对照组治疗一段时间后，又转组到试验组，最终取得的是实际的生存时间；假想策略就是假设该患者不转组，生存时间会有多少，得出的是生存时间的估计值。估计值跟实际值肯定是有一定差异的。假想策略依赖于假设是否成立，以及相应的推算方法。
组合策略：伴发事件本身被认为是患者结果（目标变量）的一个组成部分，因此被纳入变量的定义。伴发事件本身被认为是衡量治疗效应的最有意义的变量，比如死亡就是这种情况，受试者死亡的事实可能比死亡前的观察值更有价值，而死亡后的观察值不会存在。再比如，在主要关注心肌梗死的试验中，死亡的受试者是否患有心肌梗死未必总能得到确定，但是如果将该结局变量定义为一个复合事件——如死亡或发生心肌梗死，就能够得到确定的结局。
在治策略：在治策略感兴趣的是在伴发事件发生之前的治疗效果。如果一个变量被重复测量，则变量取值是伴发事件发生前的所有测量值，而不是所有受试者在相同的固定时间点的值。需要重复观察，当治疗的效果与治疗时长没有关系时适用，如哮喘、癫痫。
主层策略：主层策略与人群有关。可认为目标人群是不会发生伴发事件的“主层”，或者是全部都会发生伴发事件的“主层”。临床问题仅在该主层中与治疗效应相关。例如，将不会发生不依从的受试者层定义为目标人群。主层策略的目标人群是随机化前确定下来的，而非随机化后。
E9(R1)提出了Estimand框架，为讨论治疗效应提供了一个基础，并提出了设计和分析时需考虑的要点，以便提供治疗的效应估计值，为决策提供可靠依据。E9(R1)提出了伴发事件的概念，并给出了不同的处理策略。同时，重新审视了数据处理和缺失数据的问题。也特别强调了通过敏感性分析来进一步明确结论稳健性的重要性。

应用上的考虑

Estimand应在什么时候考虑？答案是方案设计的时候就应讨论Estimand，事先预期可能的伴发事件，确定处理策略。并确定目标人群、观察指标和观察时间点。还要定义效应指标，根据效应指标和伴发事件确定样本量。
伴发事件大概可以分为3类：一类与治疗有关，一类与受施者状态（结局）有关，还有一类是影响结果的混杂因素。但是这很难区分，因为影响结果的混杂因素可能与治疗也有关，与患者的状态也有关。
那么如何选择合适的伴发事件处理策略？这是E9(R1)应用中最受关注的问题。大致的思路是：如果伴发事件与治疗有关，特别是在方案中已写明可以使用何种策略，或者是医疗实践中认为该处理是合理的，一般用疗法策略；如果伴发事件与结果相关，一般把伴发事件组合到结果变量中，用组合策略；如果伴发事件是一个混杂因素，而这个混杂因素本身的疗效与疗程没有太大的关系，可以用在治策略；如果混杂因素的疗效与疗程有关，治疗时间越长，效果越好，此时用假想策略，或主层策略。如果用组合策略，要保证复合变量的合理性和可解释性。如果用在治策略、假想策略和主层策略，统计分析方法则相对复杂，要考虑得比较周全。

下表是关于常见伴发事件的常用处理策略。

总之，Estimand这一新框架的提出归于统计学指导原则，统计师的作用不言而喻，同时也对统计师的能力提出了更高的要求。统计师应在临床试验计划阶段尽早开始主导研究团队关于Estimand的讨论，以及相关的要点，包括试验设计、数据收集、试验方案流程图、应急用药、伴发事件、纳入/排除标准、估计目标的确定及相应的分析等。仔细思考纳入的主要终点分析是否合理、有意义，与最想要的估计目标是否匹配。对计划收集的数据要有更多的斟酌思考，例如是否收集治疗停止后的数据、应急用药信息等。统计师需要升级思维框架，探索新方法，引导和促进试验团队在估计目标上的统一认识，并有效落实到试验设计、实施及分析中。Estimand需要与临床团队、注册部门等协调合作，统计师对非统计从业人员的有效地沟通、表达和解读也将成为这一框架实施的成功关键。

参考文献

注：本文根据2022年中国国际药物信息大会暨2022 国际药物信息协会（DIA）中国年会上陈峰教授“临床试验的估计目标与敏感性分析”讲座进行整理，内容未经陈峰教授审核

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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2022年12月29日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

E9的核心是减少偏倚，提高精度，而解决偏倚的最好办法是随机化和盲