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Lung Cancer 综述：非小细胞肺癌的软脑膜转移：诊断和治疗

2022年12月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

软脑膜转移是非小细胞肺癌的罕见并发症且死亡率高，是由肿瘤细胞扩散到脑脊液腔引发，患者可能因此遭受失明、瘫痪和精神障碍，严重影响生活质量。四川大学华西医院肿瘤中心薛建新等发表于Lung Cancer的综述^[1]阐述了软脑膜转移的潜在机制，探讨了软脑膜转移的主要临床挑战并总结了NSCLC LM诊断和治疗的最新进展与未来突破。

非小细胞肺癌软脑膜转移虽然罕见但致命；
基于脑脊液循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞提高了LM检出率；
放疗的应用使软脑膜患者有了更多的选择包括鞘内治疗、靶向治疗和免疫治疗；
合理的组合策略是软脑膜转移临床管理的关键。

NSCLC LM与潜在发展机制：BBB是LM的天然避难所

软脑膜转移（LM）是非小细胞肺癌(NSCLC)罕见的并发症，死亡率高。一旦肿瘤细胞扩散到脑脊液（CSF）腔，就会发生LM，引发失明、瘫痪和精神障碍等并发症，严重影响患者生活质量。与其他实体恶性肿瘤相比，乳腺癌、肺癌和黑色素瘤患者发生LM的可能性更大。
晚期NSCLC患者的LM发病率占3%~5%且呈现上升趋势，尤其对于EGFR突变和ALK重排患者。目前LM转移途径已达成共识，即血行播散、经淋巴转移或脑转移灶直接侵犯。恶性肿瘤细胞达到蛛网膜下腔后随CSF流动在脑膜播散，且血脑屏障（BBB）成为转移灶的天然避难所。

NSCLC LM临床诊断与治疗指导：CSF液体活检应用逐渐深入

由于累及中枢神经系统的不同区域，LM临床表现呈现多样性，大多数症状和体征为非特异性，容易被忽视，常见临床表现包括虚弱、头痛或背痛、恶心、呕吐、颅神经麻痹（复视或视觉障碍）、听力丧失或精神状态改变、癫痫发作和局灶性神经功能障碍等。一直以来，LM的诊断和管理都存在挑战，诊断技术的改进使LM诊断更为容易包括神经影像学检查如大脑和脊柱的增强磁共振（MRI）、CSF细胞学。
无创方法增强MRI在LM的诊断和随访中的价值已经被前瞻性研究验证。改进的CSF检测技术也将进一步促进LM的诊断和评估。其中，CSF循环肿瘤DNA（ctDNA）评估可揭示LM的独特基因谱，提高检测率。与血浆相比，CSF含有更多来自中枢神经系统肿瘤的ctDNA，包括EGFR、PTEN、ESR1、IDH1、ERBB2和FGFR2。CSF ctDNA已成为指导EGFR突变NSCLC LM的诊治的重要方式，据报道，CSF和原发肿瘤中EGFR突变的一致性达90.9%。此外，CSF中癌胚抗原（CEA）水平也可衡量LM的治疗疗效并监测疾病进展。因此，加强CSF液体活检有利于LM的诊断、治疗和疗效评估。

NSCLC LM治疗现状与挑战

放疗、鞘内治疗、靶向治疗和免疫治疗等为LM患者提供了丰富的临床选择，可单独使用或联合用于个体患者。不仅如此，放疗的新技术、鞘内治疗的药物重新定位以及TKI较高的CSF通透性为LM的治疗带来了新的突破。

放射治疗

CSF循环异常的LM患者可能出现交通性脑积水、颅内压增高、颅神经受累相关症状或危机生命的情况等。对梗阻区域行放疗可纠正且能进一步提供治疗机会。全脑放射治疗（WBRT）主要用于结节性脑膜病，是延长生存期的独立预测因素。颅脊髓照射（CSI）涉及对整个神经系统的辐射包括大脑和脊柱，由于毒性严重（脊髓毒性、肠炎和黏膜炎）较少被应用，但研究证实质子CSI可获得持久的中枢神经系统获益（PFS为7个月，OS为8个月）。随着更多临床试验的开展，质子CSI可能为LM放疗创造一种新的治疗模式。

表1. NSCLC LM患者放疗的部分研究

鞘内治疗

鞘内治疗是LM患者的主要治疗方法，尤其是针对非结节性和非肿块性LM。与静脉注射和口服相比，鞘内注射有助于药物绕过脑屏障，从而在CSF中以低剂量获得较高浓度，一般以两种方式进行：Ommaya储液囊和腰椎穿刺。一项研究显示，Ommaya储液囊的OS高于腰椎穿刺（9.2个月vs 4个月，P=0.0006）。但由于存在导管相关并发症的风险和医疗费用较高，Ommaya储液囊临床应用较少。近期研究报告称，用于癌症患者疼痛管理的腰椎鞘内输液港是鞘内注射的潜在安全替代方案。
甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派是最常用的鞘内注射化疗药物。甲氨蝶呤的剂量通常为10-15mg，每周两次，持续4-6周，随后在CSF细胞学检查转阴后每月维持治疗。对于细胞学未清除但临床结局稳定或改善的患者，建议在转为维持性鞘内治疗前继续诱导治疗1个月，治疗中需警惕鞘内治疗后神经毒性的发生。
此外研究表明，培美曲塞是一种全新的鞘内治疗药物，既安全又有效，相关合理的联合方案是为有效的治疗选择，特别是对于具有不良预后特征的患者。此外，基于贝伐珠单抗、免疫治疗的鞘内治疗也有所探索，亟待未来更多研究验证其临床价值。

表2. 已发表的关于NSCLC LM鞘内治疗研究

分子靶向治疗

EGFR突变NSCLC LM治疗
携带致癌基因驱动突变的患者更可能发生脑膜转移，尤其是携带EGFR突变的患者(9.4% vs 1.7%；P<0.001)。携带EGFR突变的NSCLC患者发生LM的概率为9%-10%。回顾性发现，TKI再挑战的LM患者的OS为7.6个月，而未接受TKI的患者的OS为4.2个月。60%的TKI再挑战患者获得临床获益。CSF中的低药物浓度限制了TKI的颅内抗肿瘤作用，同时维持了CNS转移敏感突变。吴一龙教授的一项回顾性分析报告，携带L858R的患者发生LM的风险可能高于携带19del的患者(10.7% vs 3.4%，P=0.006)。LM确诊后接受EGFR TKI治疗的患者OS长于未接受EGFR TKI治疗的患者（9.5个月vs 1.7个月，P<0.001)。如下表所示，伴中枢神经系统转移的NSCLC患者可能从EGFR-TKI和PARP抑制剂和EGFR-TKI联合治疗中获益。但仍需更多研究证明多靶点治疗组合的有效性和安全性。

表3. EGFR-TKI在NSCLC LM患者中的部分研究和CSF中EGFR-TKI的浓度

ALK重排和其他基因变异
在欧洲和美国人群中ALK重排的发生率为13%，尤其是患有肺腺癌的年轻、非吸烟者男性。在东亚，3%-7%的患者携带ALK重排。约5%的ALK重排NSCLC患者患有LM。ALK TKI塞瑞替尼、克唑替尼、阿来替尼等均显示出较好的颅内控制。布加替尼可在对第一代和第二代ALK抑制剂耐药的脑膜转移患者中取得一定疗效，颅内缓解持续时间超过14个月。尽管尚无布加替尼治疗脑膜转移的临床研究，但布加替尼显示脑转移患者的颅内控制率更高，布加替尼和克唑替尼的颅内ORR分别为78%和26%。洛拉替尼是可有效穿透ALK/ROS1抑制剂，在神经系统中显示出抗肿瘤作用。其他突变类型在LM中相对罕见，虽然HER2突变在各种实体瘤中常见但尚未在NSCLC LM中见到，报道BRAF突变的LM病例也很少。对于这种非常罕见的基因突变，建议先行在动物实验中探索NSCLC LM的治疗。

免疫治疗

虽然大脑被认为是免疫“豁免”器官，但数据表明免疫检查点抑制剂可以穿透BBB，改变局部肿瘤微环境，因此LM也可能从中获益，但关于LM患者免疫治疗的报告有限，既往病史试验数据也有限。Gion等报告了1例接受纳武利尤单抗治疗的LM患者，其神经系统症状有所改善。此外，还有几项免疫检查点抑制剂联合鞘内注射/WBRT的研究正在进行中。

小结

虽然LM的发生意味着预后很差，但早期识别和干预不仅可延长生存，还能改善生活质量。改进的新型诊断方法的应用也将不断提升患者的诊疗水平，基于一些回顾性研究结果，NSCLC LM的治疗充满前景，也需更为深入地开展相关前瞻性研究以确诊。

参考文献

Wang Y, Yang X, Li NJ, Xue JX. Leptomeningeal metastases in non-small cell lung cancer: Diagnosis and treatment. Lung Cancer. 2022;174:1-13. doi:10.1016/j.lungcan.2022.09.013

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