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【前研速递】MSKCC发现了减少癌症幸存者心血管疾病的新策略

2022年12月20日
整理:研值圈
来源:研值圈

纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC)的研究人员发现,常见的癌症治疗方法,如放疗或蒽环类药物,通过激活一种关键的炎症信号通路对心脏组织造成长期损伤。这项研究已于近期发表在《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine) 上,并表明抑制这条通路可以降低癌症幸存者后续患心脏病的几率

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研究背景

放射治疗(RT)和蒽环类化疗药物(如多柔比星)是许多癌症治愈性治疗方案的核心。这些治疗通过产生DNA双链断裂在癌细胞中引起细胞毒性作用,通常用于单独治疗或联合其他药物治疗乳腺癌、胸部肿瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

随着癌症长期生存率的持续提高,晚期正常组织毒性,尤其是晚期心脏毒性,是癌症幸存者长期发病率和死亡率的主要因素。因此,越来越需要确定晚期正常组织毒性的机制,并开发能减轻这些晚期效应的治疗策略。

乳腺癌治疗后,RT诱导的心脏毒性随平均心脏剂量的增加而增加,在霍奇金淋巴瘤的长期幸存者中发现其终生发生率为8%,是一般人群的5倍。同样,多柔比星累积剂量超过600 mg/m2时,晚期蒽环类药物诱导的心脏毒性风险超过35%。

虽然RT和蒽环类药物的DNA双链断裂的急性效应是众所周知的,但对DNA损伤导致正常组织重塑和癌症治疗多年后晚期组织毒性的机制知之甚少。

治疗后活性氧簇的产生和拓扑异构酶-2β介导的线粒体功能障碍以及心肌细胞凋亡与RT和蒽环类药物治疗后心脏毒性的发病机制有关。同时给予右丙亚胺(一种减少超氧自由基生成并抑制拓扑异构酶-2β的铁螯合剂)是FDA批准的用于预防蒽环类药物相关心脏毒性的疗法。然而,将急性组织应激与迟发性和慢性组织损伤联系起来的干预机制尚不清楚。

实验数据表明,DNA损伤可诱导肿瘤和组织发生无菌性炎症。然而,DNA损伤治疗后炎症信号传导的研究主要集中在TGF-β和下游促炎细胞因子,尚未转化为减轻晚期正常组织毒性的有效策略。
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放疗后6个月,CGAS激活-刺激炎症信号通路导致小鼠心脏肌肉纤维性瘢痕(蓝色)累积,最终导致心脏功能降低和心力衰竭

研究结果

“我们对癌症治疗多年后DNA损伤导致晚期组织毒性的机制知之甚少。”MSKCC放射肿瘤学家Adam M. Schmitt表示,“确定毒性的致病机制和其激活的早期生物标志物,将提供干预治疗以防止毒性的可能性。”

在他们的研究中,Schmitt及其同事发现,小鼠暴露于放疗或蒽环类药物一个月后,一种被称为成纤维细胞的特定心脏细胞群体激活了一组基因,这些基因促进了与病理性炎症和组织纤维化相关的各种免疫细胞类型的募集。在3~6个月内,小鼠出现了心功能不全的迹象,到12个月时,其中许多小鼠已死于心力衰竭。

研究人员确定,这一病理过程是由一种称为cGAS–STING通路的免疫信号通路驱动的。这条通路通常会促进来自致病菌或病毒的DNA片段引起的炎症反应,但是,Schmitt及其同事推断,它也可以被放疗或蒽环类药物治疗产生的DNA片段激活。

缺乏cGAS或STING蛋白的小鼠免受DNA损伤癌症治疗的毒副作用。未见心脏炎症体征,心功能维持正常,治疗后一年仍存活。STING 蛋白的小分子抑制剂也保护小鼠免受放疗或蒽环类药物的毒性作用。

通过研究接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者,Schmitt及其同事发现了cGAS–STING通路可能在人类心脏毒性中发挥类似重要作用的证据。cGAS–STING信号诱导的关键炎性蛋白之一是CXCL10,研究人员发现,蒽环类药物治疗后CXCL10水平增幅最大的患者随后在超声心动图上表现出与心脏毒性相关的变化。

Schmitt说:“综上所述,我们的数据揭示了靶向cGAS–STING通路作为DNA损伤性癌症治疗预防心脏并发症的治疗方法具有巨大的潜力。这些数据表明,开展利用cGAS–STING抑制剂预防DNA损伤性癌症治疗后心血管疾病的临床试验是有必要的。”

参考文献

Shamseddine A, Patel SH, Chavez V, et al. Innate immune signaling drives late cardiac toxicity following DNA-damaging cancer therapies. J Exp Med. 2023 Mar 6;220(3):e20220809. doi: 10.1084/jem.20220809. Epub 2022 Dec 19. PMID: 36534085; PMCID: PMC9767651.

责任编辑:Mathilda
排版编辑:Mathilda


               
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