王海, 刘西禹, 江一舟, 等. Luminal型乳腺癌的治疗难点和应对策略[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(3):192-196.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20200302-00158
Luminal型乳腺癌是最常见的乳腺癌分型，约占乳腺癌的60%以上，其治疗难点在于内分泌治疗耐药和远期复发。针对内分泌治疗耐药，应根据不同的通路机制从多角度入手，可用高剂量氟维司群抑制雌激素受体通路，或加用各类靶向药物阻断非雌激素受体通路。为降低Luminal型乳腺癌远期复发的风险，则应建立复发预测模型，延长高危复发患者内分泌治疗的时限，加用卵巢去势或血管生成抑制剂。以Luminal型乳腺癌治疗难点指导科学研究，将研究成果回归临床应用，最终优化临床治疗策略。
【关键词】乳腺肿瘤，Luminal型；内分泌治疗耐药；远期复发；靶点
乳腺癌已经成为全球女性最常见的恶性肿瘤，其发病率占所有恶性肿瘤的25%。乳腺癌是一种高度异质性肿瘤，通过基因表达谱的分析，可将乳腺癌分为4种分子分型，分别为人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)过表达型、Basal-like型、Luminal A型和Luminal B型，各分型乳腺癌具有不同的临床和肿瘤生物学特性。其中Luminal A和Luminal B型乳腺癌统称为Luminal型乳腺癌，占全部乳腺癌的60%～70%。
内分泌治疗在Luminal型乳腺癌的治疗中扮演着至关重要的角色，可明显改善患者预后。20世纪70年代，他莫昔芬首次应用于乳腺癌的治疗，并逐渐成为Luminal型乳腺癌治疗的一线药物。内分泌治疗不仅历史悠久，治疗方式也非常丰富。目前内分泌治疗的方式可以分为5类：(1)选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERM)；(2)选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor downregulators, SERD)；(3)芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)；(4)卵巢去势(ovarian function suppression, OFS)；(5)其他激素(孕激素等)。这些内分泌治疗手段主要以抑制雌激素通路为核心，阻断Luminal型乳腺癌细胞的增殖。
尽管Luminal型乳腺癌内分泌治疗手段比较丰富，但仍然有30%左右的乳腺癌患者在内分泌治疗过程中或治疗后出现复发。根据出现复发的时间不同，可将Luminal型乳腺癌治疗的难点归结为内分泌治疗耐药和远期复发。内分泌治疗耐药包括原发性耐药和继发性耐药，即短期或长期使用内分泌治疗期间的复发，约15%的Luminal型乳腺癌患者在内分泌治疗期间出现耐药。远期复发是指患者在内分泌治疗结束1年后，甚至5年、10年后出现的复发。有研究显示，约有54%的复发和67%的死亡事件发生在5年内分泌治疗结束后。内分泌治疗耐药和远期复发所对应的背景不同，其相应的研究和治疗策略也不同。
内分泌治疗耐药和应对策略
雌激素受体(estrogen receptor, ER)相关通路与细胞内外各通路存在交互作用，其他信号通路的异常激活导致Luminal型乳腺癌细胞增殖，是引起内分泌治疗耐药的主要原因。Luminal型乳腺癌产生内分泌治疗耐药的机制包括雌激素受体1(estrogen receptor 1, ESR1)基因突变富集，PI3K/AKT/mTOR通路激活，成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、HER-2信号通路活化，CDK4/6细胞周期通路激活和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)活化等。各信号通路与雌激素受体通路存在不同的交互作用机制，因此，逆转内分泌治疗耐药的策略应从多个层面入手。
1．针对ESR1基因突变富集：
近年来，ESR1基因突变在转移灶中的富集引起极大关注。ESR1是编码雌激素受体的基因。有研究显示，ESR1基因在Luminal型乳腺癌原发灶中是一个低频突变，但在经过内分泌治疗后的转移灶中，ESR1的突变率高达20%～50%，出现了显著的富集。转移灶中ESR1的突变谱提示，高频突变主要集中在介导该基因转录与表达活性的配体结合区域，从而导致内分泌治疗的耐药。进一步研究显示，突变的ER可以在不依赖雌激素的情况下，持续激活下游的转录和增殖，导致Luminal型乳腺癌的持续生长。
针对ESR1基因突变富集，近年来根据药物研究结果提出的治疗策略是换用强效的SERD类药物。CONFIRM临床试验证实，经内分泌治疗后病情进展的患者对高剂量的氟维司群反应良好，无进展生存时间(progression-free survival, PFS)明显提高。目前，我们也在开展更加具有选择性的临床试验，验证高剂量氟维司群对携带ESR1突变的ER阳性HER-2阴性乳腺癌患者的疗效和安全性。总之，对ESR1突变的患者可应用高剂量的氟维司群治疗或开发特异性更强的高效抗雌激素药物。
2．调控PI3K/AKT/mTOR信号通路：
PI3K/AKT/mTOR信号通路是乳腺癌中重要的一条通路，其在Luminal型乳腺癌的进展以及内分泌治疗耐药中均发挥重要作用。在该通路上游，PI3K激活突变是乳腺癌中的一个常见突变，也是研究和靶向治疗的热点。一项多中心的Ⅲ期临床试验结果显示，内分泌治疗联合PI3K抑制剂能够有效提高绝经后Luminal型乳腺癌患者PFS。我们基于149例癌组织及配对血的二代测序结果，首次绘制了中国乳腺癌的PI3K/AKT通路突变谱，并结合自主研发的筛选文库进行了功能性突变筛选。功能性突变筛选不仅展现了中国乳腺癌患者的基因突变特征，还首次发现了中国患者特有的新发突变。我们对这些突变还进行了功能验证，绘制了PIK3CA和PIK3R1基因的功能性突变谱，区分其中的增殖驱动性突变和耐药性突变。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)复合物是这一通路的效应复合物，也是理想的治疗靶点。2012年以来，BOLERO-2和PrE0102等临床试验不断证实，mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌治疗可使内分泌耐药的Luminal型乳腺癌患者生存获益。因此，阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路能够有效逆转内分泌耐药。
3．抑制FGFR和HER-2信号通路：
多项研究证实，FGFR和HER-2等生长因子受体及其各自对应的信号通路异常激活，在Luminal型乳腺癌内分泌耐药的过程中起到关键作用。有研究显示，乳腺癌存在10%左右的FGFR1扩增现象，这一比例在Luminal B型乳腺癌中进一步提高，达20%左右，与内分泌治疗耐药呈相关性。相应的，FGFR抑制剂在实验室中被证实能够对FGFR扩增的细胞产生抗肿瘤作用，而初步的临床试验也呈现良好的效果。另外，多项研究证实，HER-2过表达影响他莫昔芬对Luminal型乳腺癌患者的治疗效果。其可能的机制为HER-2与ER通路存在交互，从而拮抗他莫昔芬的内分泌抑制作用，导致内分泌治疗耐药。相关临床试验显示，在内分泌治疗的基础上加用曲妥珠单抗或拉帕替尼能够明显改善HER-2阳性Luminal型乳腺癌患者的PFS。由此可见，对于生长因子相关通路激活的内分泌治疗耐药患者，阻断相应的生长因子信号通路可作为治疗靶点。
4．阻遏CDK4/6细胞周期信号通路：
在ER信号通路的下游，细胞周期蛋白D的上调和视网膜母细胞瘤基因异常磷酸化将激活细胞周期，使乳腺癌细胞进入S期，过度增殖，引起内分泌治疗耐药。针对该机制，研究者开展相关体外实验，发现CDK4/6抑制剂与内分泌药物产生协同效应，能够逆转他莫昔芬耐药。而选择性CDK4/6抑制剂也已进入临床研究，例如PALOMA-3研究显示，CDK4/6抑制剂帕泊昔布联合氟维司群可以显著提高Luminal型乳腺癌患者的PFS。近期一项研究则提出，CDK4/6抑制剂Abemaciclib与AI联用能够有效延长PFS，可以作为ER阳性HER-2阴性乳腺癌患者的初始治疗方案。利用CDK4/6抑制剂阻断ER信号通路下游的细胞周期通路，能够改善内分泌耐药Luminal型乳腺癌患者的预后。
5．抑制HDAC调控通路：
HDAC作为一类去乙酰化酶，能够通过调节乙酰化修饰，影响染色体结构，提高DNA转录活性，进而促进细胞增殖。研究者从临床样本中发现HDAC的表达水平在Luminal型乳腺癌中上调，相关基础实验研究则证实HDAC抑制剂能够有效提高乳腺癌细胞对内分泌治疗的敏感度，从而逆转内分泌治疗耐药。多项临床试验证实，依西美坦加用HDAC抑制剂能够有效提高复发耐药的Luminal型乳腺癌患者的生存时间，且药物耐受性良好。另外，多项HDAC抑制剂相关的临床研究还在开展中，有望成为潜在的治疗药物。
我们正在进行的两项研究也围绕Luminal型乳腺癌内分泌耐药展开。一方面，我们筛选出Luminal型乳腺癌特异性高表达的长链非编码RNA LOL，体外和体内实验均证实LOL促进非雌激素依赖的肿瘤生长，靶向LOL联合他莫昔芬可降低肿瘤增殖活力。另一方面，我们围绕ER阳性、PR阴性、HER-2阴性乳腺癌患者预后，较ER阳性、PR阳性、HER-2阴性乳腺癌患者差，且对内分泌治疗较不敏感这一临床现象，挖掘ER阳性、PR阴性、HER-2阴性乳腺癌的组学特质，鉴定ER阳性、PR阴性、HER-2阴性乳腺癌内分泌耐药亚群，为临床用药提供指导。
肿瘤远期复发及应对策略
Luminal型乳腺癌的远期复发是临床诊疗中常见的一大难题，超过50%的复发事件发生在5年内分泌治疗结束后。随访5年后，Luminal型乳腺癌患者每年乳腺癌特异性死亡率将超过非Luminal型乳腺癌。防治Luminal型乳腺癌复发的策略主要包括预测远期复发高危人群，延长内分泌治疗时间，联合OFS以及抑制复发灶的血管生成。
1．预测远期复发高危人群：
如何准确预测Luminal型乳腺癌远期复发的高危人群是研究者关注的热点问题。近期有研究显示，综合Luminal型乳腺癌患者年龄、肿瘤大小和淋巴结情况等临床病理指标，创建临床5年后治疗评分，能够预测5年后远期复发的风险。
除临床病理预测指标以外，越来越多的研究者尝试利用基因表达谱建立预测模型。例如Oncotype DX基因检测技术，通过计算21个基因的表达值得到肿瘤的复发指数，一方面可以预测Luminal型乳腺癌患者复发风险，另一方面可以预测其化疗获益，指导临床用药。另一组研究者则通过GEO公共数据库发现42个远期复发Luminal型乳腺癌的差异表达基因，并构建多基因预测模型，鉴别远期复发的高危人群。临床病理特征与基因表达谱特征的模型能够准确预测Luminal型乳腺癌患者远期复发风险，指导临床医师制定有效的治疗策略。
2．延长内分泌治疗：
早期乳腺癌临床试验协作组根据15年随访结果的荟萃分析，提出标准内分泌治疗的时间为5年。而Luminal型乳腺癌远期复发的患者常在5年内分泌治疗结束后出现复发转移，因此通过延长内分泌治疗来降低远期复发风险是有效的应对策略之一。ATLAS临床试验结果显示，对于Luminal型乳腺癌患者，将他莫昔芬治疗延长至10年可以进一步降低患者的远期复发率和死亡率。MA.17和NSABP-B33临床试验结果显示，患者在他莫昔芬治疗5年后序贯来曲唑或依西美坦等AI类药物治疗能够有效提高生存时间，且耐受性良好。由此可见，延长内分泌治疗时限能够有效降低Luminal型乳腺癌远期复发的风险。
3．联合OFS治疗：
OFS也属于Luminal型乳腺癌内分泌治疗的方式之一，主要的方法包括卵巢手术去势、卵巢放疗去势和药物去势。SOFT研究显示，与单用他莫昔芬的患者比较，加用OFS的患者未从联合治疗中获益，但他莫昔芬联合OFS可使高复发风险和绝经前的患者生存获益。而TEXT&SOFT试验的结果则显示，对于绝经前的患者，依西美坦联合OFS优于他莫昔芬联合OFS的治疗效果。因此，常规内分泌治疗联合OFS应结合年龄、高危因素和激素表达水平等综合考量，可降低Luminal型乳腺癌远期复发的风险。
4．抑制血管生成：
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)介导的肿瘤血管生成机制在乳腺癌复发转移中扮演着重要角色。多项研究显示，肿瘤组织中VEGF水平的升高与不良预后相关。CALGB 40503临床试验结果显示，对于已发生复发转移的Luminal型乳腺癌患者，与单用来曲唑比较，加用VEGF抑制剂贝伐单抗能够显著提高患者的PFS，但并不能显著提高患者的总生存时间。因此，对于已发生远期复发的Luminal型乳腺癌患者，联用AI与VEGF抑制剂能够改善患者的生存。
总结与展望
在临床实践中，Luminal型乳腺癌面临的治疗难点在于内分泌治疗的耐药和远期复发。针对Luminal型乳腺癌患者内分泌耐药的治疗，应根据不同的通路机制从多层次的角度入手。高剂量的氟维司群对部分内分泌治疗后病情进展的患者有效，而对于非ER通路的异常激活，mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂等靶向药物联合内分泌治疗已取得显著临床获益。针对Luminal型乳腺癌的远期复发，则应建立准确的预测复发模型，从临床病理和基因表达情况总结远期复发乳腺癌的特征，对高危复发的患者采取延长内分泌治疗时限，联合OFS等治疗方案，降低Luminal型乳腺癌远期复发的风险。对于已发生复发转移的患者，可以考虑加用VEGF抑制剂提高患者的生存。
在对Luminal型乳腺癌治疗难点的研究过程中，应从临床发掘可用于转化治疗的研究思路，以临床问题指导基础研究，将研究结果回归临床应用。随着分子生物技术的发展，可从多组学层面理解分子本质，多视角进行机制研究，更加高效地挖掘潜在分子靶点并筛选高危人群。对于内分泌治疗耐药的乳腺癌患者，亟需研发新型靶向药物，应用多药联合治疗逆转内分泌治疗耐药。针对远期复发的患者，则应建立简便准确的复发预测模型，依托二代测序和液体活检等技术，挖掘肿瘤组学特征，最终优化临床治疗策略。
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