中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性早期乳腺癌术后辅助治疗多基因检测应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(1):54-59.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20211108-00822
【摘要】
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中早期（Ⅰ～Ⅱ期）乳腺癌占比为73.1%。乳腺癌术后辅助治疗决策制定的主要依据为患者的临床病理特征，但其对于治疗疗效及预后的判断存在一定不足。多基因检测通过检测特定基因的表达水平，对不同患者的预后进行评估并预测疗效，从而指导乳腺癌辅助化疗、放疗及内分泌治疗的决策。共识专家组根据多基因检测工具的特点、验证结果及工具可及性，并结合临床实践，针对激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性早期乳腺癌，将Oncotype Dx®（21个基因）、MammaPrint®（70个基因）、RecurIndex®（28个基因）以及Breast Cancer Index®（7个基因）的结果判读及临床应用进行说明，并对各工具的开发和验证过程进行简要介绍。共识有助于指导和规范多基因检测工具的临床运用，进一步提高早期乳腺癌精准化治疗的水平。
【关键词】乳腺肿瘤；多基因检测；专家共识
乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤，对全球女性健康构成了严重威胁。早期（Ⅰ～Ⅱ期）乳腺癌占全部乳腺癌的73.1%，针对早期患者给予合理、有效的治疗，对于改善预后至关重要。辅助化疗是激素受体（hormone receptor positive， HR）阳性人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）阴性早期乳腺癌辅助治疗的重要手段，但仅有2%～20%的患者可真正从化疗中获益，因此，如何筛选出化疗获益患者成为亟待解决的问题。术后复发风险评估的主要依据为患者临床病理特征和多基因检测结果，临床病理特征包括年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、脉管瘤栓、组织学分级、乳腺癌分子分型等。
多基因检测的出现为早期乳腺癌的预后预测和治疗提供了更多辅助工具。通过检测特定基因的表达水平，对不同患者的预后进行评估，并预测治疗疗效，从而指导辅助化疗、放疗及内分泌治疗决策。然而，不同的多基因检测工具无论研究背景、证据级别还是适用人群均存在较大差异，关于多基因检测工具在国内的临床应用尚缺乏统一推荐与共识。为了更好地规范多基因检测在早期乳腺癌辅助治疗中的应用，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗与交流分会共同组织专家，对我国早期乳腺癌多基因检测临床应用问题进行讨论，形成本共识，以期通过介绍主要的多基因检测工具的特点、临床应用价值及适用范围，帮助临床医师选择合适的检测方法，促进乳腺癌精准化诊疗。
本共识将重点阐述多基因检测在HR阳性HER-2阴性早期乳腺癌中的应用，主要内容包括患者预后评估和辅助判断术后化疗、放疗、延长内分泌治疗的获益等。结合多基因检测工具的验证研究及不同工具在中国的可及性，本共识将主要推荐以下工具：Oncotype Dx®（21个基因）、MammaPrint®（70个基因）、RecurIndex®（28个基因）和Breast Cancer Index®（BCI，7个基因，表1）。本共识推荐级别证据来源及国内专家推荐度见表2。
一、多基因检测指导T1～2N0～1期早期浸润性乳腺癌术后辅助化疗决策
1. Oncotype Dx®的术后辅助化疗临床应用：Oncotype Dx®的建立，是通过对NSABP B-14研究中668例HR阳性淋巴结阴性（N0期）早期浸润性乳腺癌患者进行基因分析，最终从250个基因中筛选确立了21个基因，根据其表达情况对乳腺癌患者进行风险评估，结果以复发分数（recurrence score，RS）表示，取值范围为0～100分。最初的风险划分阈值为低危组（RS＜l8分）、中危组（18≤RS＜31分）和高危组（RS≥31分），在其验证研究中，三组患者的10年远处复发率分别为6.8%、14.3%和30.5%，低危组的复发率低于高危组，RS可以独立预测HR阳性早期乳腺癌患者的预后。NSABP B-20研究进一步表明，Oncotype Dx®还可预测化疗敏感性，高危组辅助化疗获益较大，低危组化疗获益微小，中危组未提示明确的化疗获益，但临床上不能完全排除获益可能。
TAILORx 3期随机对照研究中，学者进一步对Oncotype Dx®判断患者预后和预测化疗疗效的价值进行了前瞻性验证，将风险阈值重新划分为低危组（RS＜11分）、中危组（11≤RS≤25分）和高危组（RS≥26分）。研究共纳入10 273例HR阳性HER-2阴性N0期浸润性乳腺癌患者，低危组仅接受内分泌治疗，中危组随机分为内分泌治疗组和内分泌联合化疗组，高危组接受内分泌联合化疗，9年随访结果显示，中危患者内分泌组和内分泌联合化疗组的无浸润性疾病生存（invasive disease-free survival， iDFS）率（分别为83.3%和84.3%）、无远处转移复发率（分别为94.5%和95.0%）和总生存（overall survival， OS）率（分别为93.9%和93.8%）均相近。亚组分析显示，在年龄≤50岁的患者中，辅助化疗可使RS 16～20分和21～25分患者的9年远处复发率分别降低1.6%和6.5%，故推荐年龄≤50岁、RS 16～25分的患者进行术后化疗。
二次分析时，学者引入临床因素肿瘤大小和组织学分级联合RS评分共同预测患者的化疗获益，结果显示，年龄≤50岁、RS 11～25分的患者，临床低危组患者接受或不接受化疗的9年远处复发率相似［分别为（3.9±1.0）%和（4.7±1.0）%］；但在临床高危组中，化疗患者的9年远处复发率较未化疗者更低［分别为（6.1±1.8）%和（12.3±2.4）%］，提示绝经前且临床高危的患者，有可能从化疗中获得更多益处。此外，不论临床风险如何，年龄≤50岁且RS评分低危的患者，其9年远处复发率均较低［≤（1.8±0.9）%］。
对于淋巴结阳性的患者，SWOG S8814研究中，学者回顾性分析了367例HR阳性HER-2阴性淋巴结转移的绝经后乳腺癌患者，结果显示，仅接受内分泌治疗的人群，RS与预后有关（HR=2.64，95% CI：1.33～5.27，RS差值为50分；P=0.006）。在化疗联合内分泌治疗的患者中，低危组（RS＜18分）无显著化疗获益（HR=1.02，95% CI：0.54～1.93，P=0.97），而高危组（RS≥31分）与内分泌治疗组比较，无疾病生存（disease-free survival， DFS）率明显改善（HR=0.59，95% CI：0.35～1.01，P=0.033）。
RxPONDER 3期随机对照临床试验中，学者对Oncotype Dx®在淋巴结阳性患者中的预后和预测价值进行了前瞻性验证，纳入5 083例HR阳性HER-2阴性淋巴结阳性（N1期，转移淋巴结1～3枚）且RS≤25分的乳腺癌患者，随机分成内分泌单药组和化疗联合内分泌组，主要评估化疗能否使低风险N1期患者获益，结果显示，全组患者5年iDFS率为91.6%，化疗联合内分泌组为92.2%，内分泌单药组为91.0%（P=0.10），未观察到化疗获益。绝经前和绝经后患者的化疗获益有显著差异（P=0.008），绝经后患者化疗联合内分泌组和内分泌单药组的iDFS率分别为91.3%和91.9%（HR=1.02，95% CI：0.82～1.26，P=0.89），而绝经前患者化疗联合内分泌组和内分泌单药组的iDFS率分别为93.9%和89.0%（HR=0.60，95% CI：0.43～0.83，P=0.002），说明绝经前女性可从化疗中获益，但随着复发评分的增加，相对化疗获益并未增加。需要注意的是，入组人群中，≥2枚淋巴结阳性的患者仅占34.4%，因此针对此类患者，仍需谨慎对待该结论。
2. MammaPrint®的术后辅助化疗临床应用：MINDACT研究中，学者对MammaPrint®的预后价值进行了前瞻性验证，研究共入组6 693例N0～1期的早期浸润性乳腺癌患者，其中5 402例（80.7%）为HR阳性HER-2阴性，所有患者均行MammaPrint®检测确定基因风险，同时应用Adjuvant！Online临床病理系统确定临床风险，根据患者的检测结果，临床和基因双低危的患者均不进行术后辅助化疗，临床和基因双高危的患者均接受化疗，对于复发风险评估不一致的患者（临床低危且基因高危、临床高危且基因低危），随机分配进入化疗组或未化疗组。结果显示，临床和基因双低危组患者的预后最佳，5年无远处转移生存（distant metastasis-free survival， DMFS）率为97.6%，临床和基因双高危组患者尽管给予化疗，5年DMFS率依然最低（90.6%）；临床高危且基因低危患者化疗组和未化疗组的5年DMFS率分别为95.9%和94.4%（HR=0.78，95% CI：0.50～1.21，P=0.27），即使在淋巴结1～3枚阳性的患者中，化疗获益依然很小，化疗组DMFS率为96.3%，未化疗组为95.6%。而对于临床低危且基因高危的患者，化疗组与未化疗组5年DMFS率分别为95.8%和95.0%（HR=1.17，95% CI：0.59～2.28，P=0.66），同样未提示化疗获益。该研究结果提示，MammaPrint®可使46.2%的临床高危患者安全豁免化疗，避免过度治疗。
MINDACT研究8年随访结果显示，临床和基因双低危组患者仅应用内分泌治疗的8年DMFS率为94.7%，在四组患者中预后最佳，可以豁免化疗；而临床和基因双高危组患者的8年DMFS率为85.9%，在四组患者中预后最差，提示可从化疗获益。临床高危且基因低危患者化疗组和未化疗组的8年DMFS率分别为92.0%和89.4%（HR=0.66，95% CI：0.48～0.92）。对临床高危且基因低危的HR阳性HER-2阴性患者进行亚组分析，结果显示化疗对患者8年DMFS的影响因年龄而异，对于≤50岁的患者，化疗组与未化疗组的8年DMFS率分别为93.6%和88.6%（HR=0.54，95% CI：0.30～0.98），提示这部分患者可能从化疗中获益；而＞50岁的患者化疗组与未化疗组8年DMFS率分别为90.2%和90.0%（HR=0.82，95% CI：0.55～1.24），未从化疗获益。但目前尚未明确在≤50岁患者中观察到的化疗获益是否与化疗引起的卵巢功能抑制有关。
3. RecurIndex®的术后辅助化疗临床应用：RecurIndex®主要用于预测N0～2期乳腺癌患者手术治疗后的远处转移风险，提示不同患者化疗的潜在获益情况。RecurIndex®验证研究共入组2005—2014年接受治疗的752例可手术的Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者，中位随访时间为95.8个月，根据RecurIndex®检测结果分为低危和高危组，两组10年无远处转移（distant recurrence-free interval， DRFI）率分别为94.1%和85.0%（P＜0.000 1），10年无复发生存（relapse-free survival， RFI）率分别为90.0%和80.5%（P=0.000 3）；亚组分析显示，低风险患者化疗组与未化疗组的10年DRFI率分别为93.4%和97.0%，高风险组分别为85.2%与82.3%，高风险组存在一定的化疗获益。有研究进一步验证了490例HR阳性HER-2阴性患者，无论淋巴结是否转移，高、低风险组DRFI率均有显著差异（P＜0.05）。多因素分析结果显示，RecurIndex®模型能够独立预测高低危患者的DRFI率（HR=6.76，95% CI：1.80～25.42，P＜0.000 1）与OS（HR=6.06，95% CI：1.55～23.47，P=0.01）。这提示RecurIndex®评分结果具有预后价值，或可对术后辅助化疗的应用提供帮助。
对于Oncotype Dx®检测的N0期患者，RS＜11分时整体远处转移风险＜4%，可考虑豁免化疗，RS为11～25分时需根据月经情况进行判断；对于≤50岁的患者，RS为11～15分时可考虑豁免化疗，RS为16～25分时化疗可带来少量获益，但无法排除是否受化疗产生的卵巢抑制作用影响，考虑化疗后续内分泌治疗或内分泌治疗联合卵巢功能抑制；对于＞50岁的患者，可考虑豁免化疗，RS≥26分时建议化疗（推荐级别：1A）。对于Oncotype Dx®检测的N1期患者，RS＜26分时需要根据月经情况进行判断，绝经前患者，内分泌治疗基础上加用化疗可以降低远处复发率，但无法排除是否受化疗产生的卵巢抑制作用影响，考虑化疗后续内分泌治疗，或内分泌治疗联合卵巢功能抑制；绝经后患者，可考虑豁免化疗，RS≥26分时建议化疗（推荐级别：1A）。
对于MammaPrint®检测的N0～1期患者，临床低风险时不推荐MammaPrint®检测；临床高风险且基因低风险患者预后较好，化疗获益低，可考虑豁免化疗（在N1期患者中，可能存在微小获益，但化疗获益大多见于≤50岁的患者，尚未明确该化疗获益是否与化疗引起的卵巢功能抑制有关）；临床和基因双高风险时建议化疗（推荐级别：1A）。
对于RecurIndex®检测的N0～1期患者，低风险（复发风险＜4%）化疗无显著获益，可考虑减免化疗；高风险（复发风险≥4%）化疗有显著获益，建议化疗（推荐级别：2A）。
二、多基因检测指导T1～2N0～1期早期浸润性乳腺癌术后内分泌延长治疗决策
BCI基于HR阳性淋巴结阴性绝经后乳腺癌患者开发，通过检测11个基因（7个管家基因和4个参考基因）的表达，辅助评估患者预后及预测内分泌治疗疗效，其结果包括两部分，一是雌激素信号通路基因HOXB13和IL17BR表达的比例（H/I），二是5个增殖相关基因的评分。
Trans-aTTOM研究纳入了583例HR阳性淋巴结阳性乳腺癌患者，49%的患者被分类为BCI（H/I）高危，他莫昔芬10年治疗与他莫昔芬5年治疗的患者比较，BCI高者RFI显著提高（HR=0.35，95% CI：0.15～0.86，基于RFI的绝对风险降低10.2%，P=0.027），而BCI低者未明显受益于长期内分泌治疗（HR=1.07，95% CI：0.69～1.65，基于RFI的绝对风险降低0.2%，P=0.768）。这说明延长内分泌治疗能使BCI高者获益。对临床病理因素进行校正后，延长他莫昔芬治疗与BCI（H/I）之间存在显著的相互作用（P=0.012）。
BCI随后又在IDEAL研究中进行了验证，该研究主要探索来曲唑治疗5年后，延长治疗5年对比延长治疗2.5年的治疗获益，研究将临床高危定义为pN+pT2+，临床低危风险定义为pT1或组织学1级，基因组风险由BCI预后类别定义（高危或低危）。BCI高危组接受来曲唑延长治疗患者的5年RFI明显优于2.5年，临床高危组和低危组获得了相似的绝对获益（分别为12.5%和11.9%）。而BCI低危组不论临床风险如何，延长内分泌治疗5年和2.5年的RFI差异无统计学意义，与临床低危患者比较，临床高危患者有较大的远处复发风险。因此，对于BCI高危的患者，无论临床风险评估为何，均可考虑延长内分泌治疗。
BCI低危患者远处转移风险低，延长内分泌治疗无显著获益；BCI高危患者推荐延长内分泌治疗（推荐级别：2A）。
三、多基因检测指导T1～2N1期早期浸润性乳腺癌术后辅助放疗决策
1. RecurIndex®术后辅助放疗临床应用：目前，对于N1期乳腺癌患者是否必须进行术后辅助放疗仍存在一定争议，而如何筛选需要进行术后放疗的患者则是临床亟待解决的问题。RecurIndex®的验证研究显示，同时纳入临床因素和基因表达量的模型可以用于预测N1～2期乳腺癌患者术后局部区域复发风险，提示术后放疗或区域淋巴结照射的潜在获益。研究共纳入内部验证患者388例，均为Ⅰ～Ⅲ期接受全切或保乳手术的乳腺癌患者，中位随访时间为94.1个月，以10年无局部复发（local recurrence-free interval， LRFI）率为主要观察指标，RecurIndex®将患者分为高危和低危组（P＜0.05），低危组患者无论是否接受过放疗，10年LRFI率均达到100%，提示未从放疗中获益；而高危组放疗与未放疗患者的10年LRFI率分别为93.7%和75.5%，可见高危组放疗可降低局部区域复发风险。
有学者评估了RecurIndex®在pT1～2N1M0期乳腺癌患者乳房切除术后辅助放疗决策中的临床价值。结果显示，低风险患者的7年LRFI率（分别为96.14%和84.30%，P=0.009 5）、DRFI率（分别为92.28%和82.03%，P=0.031）和无复发生存（recurrence-free survival， RFS）率（分别为88.55%和73.83%，P=0.009 2）均高于高风险患者。进一步亚组分析显示，接受和不接受辅助放疗的低风险患者的7年LRFI、DRFI、RFS和OS均无显著差异；而接受与不接受辅助放疗的高风险患者7年DRFI率（分别为86.96%和69.16%，P=0.019)、RFS率（分别为79.41%和59.46%，P=0.019）和OS率（分别为88.26%和70.27%，P=0.014）差异有统计学意义，LRFI率（分别为87.87%和74.87%，P=0.007 1）方面也有获益趋势。
综上，对于N1期乳腺癌患者，RecurIndex®检测结果为低危者可考虑减免术后局部区域放疗，而高危者建议给予术后辅助放疗，以降低局部区域复发风险。
2. Oncotype Dx®术后辅助放疗临床应用：Oncotype Dx®在乳腺癌术后辅助放疗中的价值通过NSABP B-28研究进行了验证，研究显示，低危、中危、高危组的10年局部区域复发（local-reginoal recurrence， LRR）累积发生率分别为3.3%、7.2%和12.2%（P＜0.001）；多因素分析结果显示，RS是LRR的独立预测因子（HR=2.59，95% CI：1.28～5.26，RS差值为50分，P=0.008）。这提示对于HR阳性淋巴结阳性的乳腺癌患者，Oncotype Dx®能够通过提示LRR的风险，帮助筛选需要接受术后辅助放疗的患者。
一项回顾性研究中，学者通过检测316例绝经后HR阳性淋巴结阳性早期乳腺癌的RS，以18分作为阈值进行分组，结果显示，RS同样能够提示患者的预后，低危组（RS＜18分）和中高危组（RS≥18分）10年LRR率分别为9.7%和16.5%（P=0.02）；多因素分析显示，中高危患者相较低危患者的LRR风险高2.36倍（P=0.04）。对乳房切除未放疗的N1期患者进行分析，低危和中高危组患者的LRR率分别为1.5%和11.1%（P=0.051），说明Oncotype Dx®可以在一定程度上评估乳腺癌患者的LRR风险，低危组患者或可免于术后辅助放疗。
对于RecurIndex®检测结果提示低风险（局部风险＜8%）的患者，放疗无显著获益，建议减免放疗；RecurIndex®检测果提示高风险（局部风险≥8%）的患者，放疗显著获益，降低局部复发风险，建议放疗（推荐级别：2A）。对于Oncotype Dx®检测果提示低风险（RS＜18分）的患者，放疗无显著获益，建议豁免放疗；Oncotype Dx®检测果提示高风险（RS≥18分）的患者，放疗显著获益，降低局部复发风险，建议放疗（推荐级别：2B）。
四、问题与展望
目前有关多基因检测用于早期乳腺癌存在以下问题：（1）人种之间的基因差异可能会对检测结果产生影响。目前仅有RecurIndex®是在中国人群中进行的研究，其余多基因检测工具的开发和验证均以欧美人群为主，缺乏中国人群的数据，人种差异对检测结果的影响尚不明确。（2）临床决策的制定需要将临床病理特征和基因工具的检测结果相结合。尽管多基因检测已通过验证性研究证明其临床应用的可靠性，但早期乳腺癌辅助治疗决策的判断依然主要依赖于准确的临床病理特征，二者需结合分析。（3）使用检测资质和可靠性得到确认的基因检测产品。多基因检测推荐使用原研产品或具备检测资质的机构。目前Oncotype Dx®、BCI原研在国内尚不可及，部分机构仅是仿照国外标准进行多基因检测，并未获得授权或资质，有可能出现同一样本不同机构检测结果不同的情况，临床应用需对其结果进行谨慎判读。
共识制定专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序）
陈波（中国医科大学附属第一医院乳腺外科）
陈德滇（云南省肿瘤医院乳腺外科）
李俊杰（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科）
刘强（中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科）
刘晓安（江苏省人民医院乳腺外科）
马杰（唐山市人民医院乳腺外科）
乔广东（烟台毓璜顶医院乳腺外科）
任予（西安交通大学第一附属医院乳腺外科）
宋东（吉林大学白求恩第一医院乳腺外科）
宋振川（河北医科大学第四医院乳腺疾病诊治中心）
佟仲生（天津医科大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科）
王瓯晨（温州医科大学附属第一医院乳腺外科）
王永胜（山东省肿瘤医院乳腺外科）
王玉（山西省肿瘤医院乳腺放疗科）
吴新红（湖北省肿瘤医院乳腺中心）
徐兵河（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心）
徐红（苏州大学附属第一医院肿瘤科）
薛妍（西安国际医学中心医院肿瘤内科）
杨升（福建医科大学附属协和医院肿瘤内科）
袁芃（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部）
张强（辽宁省肿瘤医院乳腺外科）
赵文和（浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科）
学术秘书
施秀青（烟台毓璜顶医院肿瘤内科）
康一坤（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
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