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下一代ALK抑制剂塞瑞替尼，刷新ALK阳性肺癌一线选择

2022年12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌每年约有23万新发病例和16万例死亡，严重威胁人类健康。约80%的肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC），此类患者通常对化疗不敏感。据估计，3% ~ 7%的NSCLC患者肿瘤中存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排，且ALK重排会驱动NSCLC的转移和进展。初代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为ALK阳性肺癌的治疗提供了新选择，然而存在耐药进展等局限性。新一代ALK TKI塞瑞替尼为ALK阳性NSCLC的一线治疗提供了疗效更佳、不易耐药、强效护脑的治疗方案。

ALK信号异常激活促进NSCLC发生发展

间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种跨膜酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，被认为在中枢和外周神经系统的早期发育和维持中具有活性。ALK经诱导后发生二聚化，继而激活参与细胞周期进展的下游通路，包括促进细胞增殖的PLC-γ和Ras/ERK1/2通路，以及保障细胞存活的JAK/STAT和PI3K/AKT通路。ALK基因的表达强度在哺乳动物出生后逐渐减弱，并在整个正常成年期间保持较低水平和低活性。

既往研究在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤样本中检测到ALK活性结构域，提示异常激活的ALK通路具有致癌性。尽管绝大多数NSCLC与吸烟诱发的突变相关，但ALK阳性NSCLC在非吸烟者中更为常见。ALK基因内的遗传异常通过重排、扩增或突变，产生具有组成活性的ALK融合蛋白结构域，而这些结构域与ALK阳性NSCLC的发病机制密切相关。其中，ALK基因重排是导致ALK阳性NSCLC的主要原因，尤其是EML4-ALK基因融合。在NSCLC中观察到，EML4-ALK融合的细胞内ALK激酶域发生自磷酸化，组成性地激活Ras信号通路，最终导致不受控制的细胞生长。目前，临床通过荧光原位杂交（FISH）、免疫组化检测、rt-PCR、下一代测序等方法检测NSCLC患者中的ALK异常表达。

初代ALK抑制剂存在诸多局限性，容易发生耐药、脑部疗效不佳

ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被开发用于ALK阳性NSCLC的治疗。初代ALK TKI克唑替尼在ALK阳性患者中表现出显著的抗肿瘤活性。I期临床结果显示，总缓解率（ORR）可达57%，6个月无进展生存率（PFS）为72%；III期临床数据则表明，克唑替尼优于基于铂类的标准化疗方案（PFS：10.9个月vs 7.0个月；ORR：74% vs 45%）。因此，克唑替尼已被纳入ALK阳性肿瘤患者的一线标准方案。

尽管克唑替尼在ALK阳性NSCLC的治疗最初取得了成功，但患者通常会在大约10个月的治疗后出现耐药。克唑替尼的耐药机制较为复杂。部分患者由于出现继发性耐药突变，导致ALK融合蛋白突变的激酶结构域无法再与之结合，继而失去对治疗的反应。还有些患者并未发生耐药突变，但其ALK下游信号通路发生异常激活，导致恶性增殖无法完全抑制；EML4-ALK融合蛋白也可能对克唑替尼敏感性不同，影响临床疗效。

另一方面，克唑替尼穿透血脑屏障的能力不足，这导致其对于全身疾病有着不错的抗肿瘤活性，但在靶向中枢神经系统（CNS）转移灶方面的疗效较差。研究数据显示，ALK阳性 NSCLC患者的全身血药浓度为237 ng/mL时，脑脊液中的克唑替尼浓度仅有0.616 ng/mL；即使在全身疾病得到控制的情况下，脑部却会出现新的转移和进展。NSCLC患者的CNS转移率约为30%，因此在接近三分之一的患者群体中，克唑替尼都无法完整发挥其疗效。

下一代ALK抑制剂塞瑞替尼：更灵活的分子结构与更强的ALK抑制力

塞瑞替尼是一种更为强效的新型口服ALK抑制剂，其晶体结构能够与ALK的激酶域相互作用。作为一种配体，塞瑞替尼含有的可旋转键数量较之克唑替尼近乎翻番（塞瑞替尼9个，克唑替尼5个），具备更佳的分子灵活性；同时，塞瑞替尼对ALK的抑制效力是克唑替尼的20倍。

塞瑞替尼对携带ALK重排的肿瘤细胞具有高度靶向性，能够特异性结合EML4-ALK融合蛋白的细胞内激酶结构域，抑制其磷酸化及下游通路的后续激活。通过在ALK激活的初始阶段选择性地抑制这一致癌过程，塞瑞替尼能够对ALK阳性NSCLC发挥出显著且全面的抗肿瘤活性。

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塞瑞替尼抑制EML4-ALK激酶磷酸化和抑制下游生长通路的机制

体外检测显示，塞瑞替尼在抑制致癌ALK融合蛋白方面比克唑替尼更有效；其能够在抑制ALK融合蛋白的同时阻断下游信号通路ERK和PI3K/AKT的磷酸化。动物模型中，塞瑞替尼也展现出了持久的ALK抑制力。同时，塞瑞替尼在发挥疗效的同时具有良好的药代动力学特征，在患者中仅有轻微或少量的副作用。

塞瑞替尼提供一线更佳选择：低量高效、不易耐药，高透过性强效护脑

在未经ALK TKI治疗的ALK阳性NSCLC中，塞瑞替尼具有卓越的抗肿瘤特性，有望为这部分患者的一线治疗提供更佳选择。体外研究显示，塞瑞替尼发挥同等ALK抑制效果所需的剂量远低于克唑替尼。塞瑞替尼的最大耐受剂量（MTD）为750 mg空腹服用，每天服用400 mg的患者也可达到抗肿瘤效果。
而从配体-激酶域对接的结构基础来看，ALK TKI疗效的变化主要来源于突变导致的激酶活性位点结构变化；这些耐药突变导致克唑替尼对EML4-ALK催化结构域的空间位阻干扰。塞瑞替尼则鲜少收到这些空间结构变化的影响，依然能够有效与ALK突变体结合，发挥靶向抑制效果。因此，塞瑞替尼对携带常见耐药突变的肿瘤依然具备良好疗效。
ASCEND-1研究表明，塞瑞替尼治疗未经ALK TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者ORR高达66.3%。同时，塞瑞替尼安全性、耐受性良好；不良事件严重程度通常不高，且在停药后大多可逆。分子检测则表明，无论患者为ALK扩增、ALK重排，还是存在EML4-ALK融合蛋白继发性耐药突变，塞瑞替尼均能有效消减肿瘤1。ASCEND-4研究的亚群分析则显示，未经治的ALK阳性晚期（IIIB~IV期）NSCLC患者接受塞瑞替尼治疗后，中位PFS长达26.3个月，较之对照组标准化疗的10.6个月显著提升；塞瑞替尼治疗组的中位缓解持续时间（DOR）也远胜化疗组（未达到 vs 16.4个月），12个月持续缓解率高达79%²。
此外，与克唑替尼相比，塞瑞替尼对血脑屏障的穿透力更强，能够有效缩小CNS癌灶。ASCEND-1研究中的124例脑转移患者接受塞瑞替尼治疗后，ORR能够达到54.0%，中位PFS为6.9个月。还有其他研究报道，每天接受400 mg塞瑞替尼治疗的ALK阳性脑转移患者与仅存在全身肿瘤患者的中位PFS相似¹。

总而言之，与克唑替尼通常治疗不足两年即发生耐药进展不同，塞瑞替尼在临床中达到了超过两年的持续生存和长期获益，且低剂量即可发挥强效ALK抑制作用，安全性、耐受性更佳。此外，塞瑞替尼在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中显示出对CNS转移灶的显著疗效。因此，对于ALK阳性NSCLC，尤其是合并脑转移的患者，一线选择塞瑞替尼方案将有望实现更强的肿瘤抑制、更好的护脑效果，以及更大的生存获益。

MCC 号TML2212576 有效期 2023-12-08，资料过期，视同作废。

参考文献

[1] Burns MW, Kim ES. Profile of ceritinib in the treatment of ALK阳性 metastatic non-small-cell lung cancer. Lung Cancer （Auckl）. 2015;6:35-42. Published 2015 May 15.
[2] Tan DSW, Geater S, Yu CJ, et al. Ceritinib Efficacy and Safety in Treatment-Naive Asian Patients With Advanced ALK-Rearranged NSCLC: An ASCEND-4 Subgroup Analysis. JTO Clin Res Rep. 2020;2(3):100131. Published 2020 Dec 17.

责任编辑：车芸华
排版编辑：Winnie