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达拉非尼+曲美替尼：双靶治疗显强效，BRAF突变NSCLC现曙光

2022年12月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是世界范围内最常见的癌症，非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%。目前，临床治疗晚期/转移性肺癌会在基线和进展时进行分子分析，以确定患者是否存在致癌驱动突变。除了已被明确定义的EGFR突变、EML4-ALK易位之外，近年来还报告了其他一些不太常见的致癌驱动因素。BRAF突变即为这些罕见突变的一员，其以V600E最为典型；大约1%到2%的NSCLC腺癌中都存在BRAF^V600E突变。
丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路的改变导致这一突变下游的级联信号激活，继而增强恶性细胞分裂。达拉非尼可选择性抑制BRAF^V600E激酶，阻断MAPK信号通路。曲美替尼可在下游阻断MEK1和MEK2，进一步抑制MAPK通路。二者联用的双靶方案为BRAF突变NSCLC的治疗提供了强效的治疗选择。

NSCLC中的BRAF通路：罕见突变提供全新靶标

BRAF是MAPK信号通路中RAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶。BRAF突变导致其组成性激活和下游的MEK磷酸化，从而增强肿瘤细胞的生长、增殖和存活。尽管在肺癌中，BRAF突变的频率相对较低，属于罕见突变。然而鉴于肺癌较高的发病率，新诊断出携带BRAF突变的转移性NSCLC患者数量不容小觑。

在临床特征方面，相较于常见突变，携带BRAF突变的NSCLC患者更常存在吸烟史。针对NSCLC患者的回顾性系列研究则显示，BRAF^V600E突变和较短的总生存水平显著相关。最重要的是，这一突变对BRAF和MEK联合抑制产生的应答显著而持久，为临床治疗提供了极具潜力的靶标。

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BRAF通路及其抑制剂作用机制

全面抑制MAPK通路，达拉非尼、曲美替尼破解BRAFV600突变

达拉非尼是几种突变型BRAF激酶的抑制剂，曲美替尼是MEK1和MEK2活化及激酶活性的可逆性抑制剂。这两种化合物影响MAPK通路上下游的不同靶点，联合治疗时能够全面抑制BRAF突变导致的该通路异常激活，继而发挥更强力的阻断作用。在转移性黑色素瘤的治疗中，使用达拉非尼和曲美替尼成功抑制BRAF和MEK通路，这增加了人们对同样携带BRAF突变的其他多种恶性肿瘤，尤其是NSCLC的兴趣。

基于NSCLC细胞系的临床前研究表明，在携带BRAF突变的肿瘤细胞中，BRAF抑制剂和MEK抑制剂单药治疗和联合治疗均可促进凋亡；且与单药治疗相比，BRAF和MEK联合抑制可增加BRAF突变NSCLC细胞系的凋亡²。因此，达拉非尼与曲美替尼联合的双靶治疗为BRAF突变的NSCLC提供了破解之法。

临床表明达拉非尼联合曲美替尼是BRAF^V600E突变NSCLC的优选方案

在既往临床试验中，达拉非尼联合曲美替尼发挥了卓越的治疗效果，无论是在经治还是未经治的患者中，这一双靶治疗方案都实现了良好的缓解水平和显著的生存获益。

双靶治疗用于经治BRAF^V600E突变转移性NSCLC患者

一项开放标签、多中心II期试验纳入了57例既往接受过治疗的BRAF^V600E突变转移性NSCLC患者，使用达拉非尼（150mg，每日2次）和曲美替尼（2mg，每日1次）的联合疗法。患者的中位年龄为64岁，其中38例(67%)既往仅接受过一次治疗，19例(33%)既往接受过两次或两次以上治疗。中位随访时间为11.6个月，客观缓解率(ORR)达到63.2%，其中2例患者完全缓解（CR）；中位缓解持续时间（DOR）为9.0个月。中位PFS为9.7个月。

双靶治疗用于未经治疗的BRAFV600E突变转移性NSCLC患者

II期试验的其中一个研究臂，对初治BRAFV600E突变转移性NSCLC患者使用了达拉非尼（150mg，每日2次）联合曲美替尼（2mg，每日1次）治疗。共有36例患者接受了治疗，中位年龄为67岁；中位随访时间为15.9个月。结果显示，未经治疗的患者缓解率与既往经治的患者相似，中位DOR为10.4个月，估计6个月的PFS率为72%。中位总生存期（OS）为24.6个月，2年OS率为51%³。

达拉非尼、曲美替尼药代动力学特征良好，双靶治疗副反应可控

达拉非尼和曲美替尼均具有良好的药代动力学特征。达拉非尼的平均终末半衰期为8小时，主要由CYP2C8和CYP3A4代谢形成羟基达拉非尼，然后通过CYP3A4进一步氧化形成羧基达拉非尼，随后通过胆汁和尿排泄。口服曲美替尼后，达到血浆浓度峰值的中位时间为1.5小时，估计消除半衰期为3.9~4.8天；其主要通过单独去乙酰化或单氧合或联合葡糖糖化生物反式形成途径进行修饰。研究表明，年龄、体重和性别对达拉非尼和曲美替尼的药代动力学没有影响。轻中度肾脏损伤和轻度肝损伤对全身使用达拉非尼、曲美替尼亦无重要影响³。

此外，既往用于临床的很多针对肺癌驱动突变的口服药物都存在皮肤和胃肠道副作用。例如表皮生长因子受体抑制剂往往与皮肤事件、腹泻、口腔溃疡和食欲减退相关，而靶向ALK重排的药物可能导致恶心呕吐、腹泻、便秘、疲劳和视力改变。然而，达拉非尼联合曲美替尼治疗更常见的不良反应为发热、疲劳和恶心等，且通常为低级别事件，通过标准流程的临床干预或减量治疗能够有效改善；临床试验中，这一双靶治疗也体现出良好的安全性，较少发生治疗相关的死亡¹。

总而言之，尽管BRAF突变在肺癌中较为罕见，但其患者群体数量庞大，临床需求不容忽视。达拉非尼与曲美替尼联合的双靶方案提供了一种靶向BRAF突变、全面阻断相关信号通路的有力手段，无论在分子机制还是临床表现中，都体现出对BRAF突变肺癌的强效抑制。此外，这一双靶联合具备良好的药代动力学特征，副反应可控，临床安全性耐受性良好。

MCC 号TML2212576 有效期 2023-12-08，资料过期，视同作废。

参考文献

[1] Chalmers A, Cannon L, Akerley W. Adverse Event Management in Patients with BRAF V600E-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Treated with Dabrafenib plus Trametinib. Oncologist. 2019;24(7):963-972.
[2] Weart TC, Miller KD, Simone CB 2nd. Spotlight on dabrafenib/trametinib in the treatment of non-small-cell lung cancer: place in therapy. Cancer Manag Res. 2018;10:647-652. Published 2018 Apr 3.
[3] Kelly RJ. Dabrafenib and trametinib for the treatment of non-small cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2018;18(11):1063-1068.

责任编辑：车芸华
排版编辑：Winnie

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