今天为大家带来一例疑难病鉴赏，55岁男性，肾移植7月后出现乏力、消瘦，合并新发肺结节。肾移植后乏力、消瘦是药物相关不良反应，还是肿瘤、感染？新发肺结节是否提示恶性疾病或者预后不良？让我们一起随着美国和澳大利亚几位临床专家的思路拨开层层迷雾，学习疑难病例中的多学科综合诊治经验。
病例汇报
主诉：乏力、消瘦一周
一般情况和既往史：55岁男性，9年前因肾钙沉着症导致终末期肾病，并行血透治疗，7月前接受尸体供肾行肾移植术，捐献者感染筛查结果：CMV-DNA、EBV-DNA、EBV-IgG(+)，CMV-IgG、结核分枝杆菌干扰素-γ释放试验(-)。术后规律口服免疫抑制剂，包括抗胸腺细胞球蛋白诱导免疫抑制治疗及泼尼松、霉酚酸酯和他克莫司维持治疗。既往合并结节病、高血压、高脂血症和痛风，复方新诺明、阿司匹林、缬更昔洛韦、拉贝洛尔、硝苯地平、阿托伐他汀治疗中。久居新英格兰，近期无旅行史。余既往史、个人史、家族史无殊。
急诊科医生汇报病史：患者近1月因自行健康饮食体重下降4.5kg。近一周患者明显纳差，体重额外下降4.5kg，伴乏力进行性加重，以致近期多数时间处于卧床状态，曾于室内短距活动时出现头晕、步态不稳和跌倒，并逐渐出现吞咽疼痛、吞咽困难和恶心，否认寒战、盗汗、咳嗽、胸痛、呕吐、便血、黑便或排尿困难。2周前血肌酐水平为2.31mg/dL（204.2μmol/L；参考范围：0.6-1.5 mg/dL [53.0-132.6μmol/L]），与6月前血肌酐水平相近。其他实验室检测结果如表1所示。本次入院查血红蛋白为6.6g/dL，血肌酐为5.05 mg/dL（446.4μmol/L），血钙为13.1 mg/dL （3.3mmol/L；参考范围：8.5-10.5 mg/dL [2.1-2.6 mmol/L]），乳酸4.4mmol/L（39.6 mg/L；参考范围：0.5-2.0 mmol/L[4.5-18.0mg/L]），予留取血培养。其他化验结果见表1。
表1. 实验室检测结果
6月前（肾移植后1月）移植肾常规穿刺活检提示器官捐献者来源的血管病变和急性肾小管损伤，未见T细胞或抗体介导的排斥反应相关证据。因此，患者停用他克莫司，在继续使用泼尼松和霉酚酸酯的基础上加用belatacept。1月前（肾移植后6月），再次移植肾常规穿刺活检提示可疑的局灶浸润性肉芽肿，与肾小管破裂和间质Tamm-Horsfall蛋白相关，无排斥反应相关证据。
入室查体：体温37.3℃，血压70/50 mmHg，心率98次/min，呼吸35次/min，血氧饱和度92-96%@RA（室内氧浓度，room air），BMI为20.5kg/m2。营养不良，嗜睡状态，言语断续。粘膜干燥，因恶心而无法行咽喉评估。颈部浅表淋巴结未及。肺部听诊可闻及弥漫性吸气相爆裂声。四肢肌力4/5。
放射科医生解读影像结果：胸腹盆CT平扫较6个月前CT显示双肺大量粟粒样结节（图1）。结节呈随机分布，提示为血源性播散。可见微量的双侧胸腔积液，纵隔和双肺门淋巴结钙化大致同前。较前CT见脾显著增大（图2）。新见右下腹移植肾集合系统轻度扩张。
图1. 患者入院时胸部影像学
正位胸片（图A）显示肺部多发小结节（箭头），呈粟粒状，双肺弥漫性分布。CT肺窗冠状位（图B）和轴位（图C）影像显示较6月前影像新见双肺大量小结节（黄色箭头）。结节呈随机分布，提示为血源性播散。右侧少量胸腔积液（图C，蓝色箭头）。CT软组织窗冠状位影像（图D）显示双侧肺门和隆突下淋巴结肿大，部分钙化（箭头）。可符合慢性结节病。
图2. 腹部CT
分别为入院前6个月（即基线）（图A）和入院时（图B） 腹部软组织窗冠状位CT影像。脾肿大，入院时脾长16厘米。新见少量肝周腹水（箭头）。
急诊科医生汇报诊疗经过：患者入急诊科后，体温升至39.6°C，给予静脉补液和肾上腺素静脉泵入。同时使用万古霉素、头孢吡肟、甲硝唑、左氧氟沙星、多西环素和米卡芬净进行经验性抗感染治疗；保留患者长期用药——复方新诺明和缬更昔洛韦。停用泼尼松和霉酚酸酯，加用氢化可的松治疗。但患者仍需转入ICU，入院后24小时内，血氧饱和度降至84%@RA，经鼻导管2L/min吸氧后血氧饱和度可上升至94%。在肾上腺素持续静脉泵入的基础上加用去甲肾上腺素，以维持平均动脉压在65mmHg以上。另外，予两个单位红细胞成分输血治疗。治疗后，患者血肌酐降至3.82 mg/dL（337.7mmol/L），乳酸降至1.6mmol/L（14.4mg/dL），血钙降至8.9mg/dL（2.2mmol/L）。入ICU后，停用左氧氟沙星和米卡芬净，加用异康唑。
鉴别诊断
感染科医生：患者既往有结节病和肾钙沉着症相关终末期肾病病史，7月前接受肾移植。临床表现为以发热、肺结节、脾肿大和高钙血症为显著特征的进行性和暴发性临床综合征——我将围绕这些特征进行鉴别诊断。考虑到该患者为肾移植受者，免疫抑制状态和实体器官移植后病原感染时间窗[1, 2]是鉴别诊断重要背景条件。因为肺结节是该患者的突出表现，在考虑患者的其他相关特征——脾肿大和高钙血症——缩小鉴别诊断范围之前，我将讨论肺结节的潜在病因。
肺结节方面，肺结节是实体器官移植后相对常见的表现，是促使患者进行传染病咨询的常见原因。肺结节是许多免疫力低下患者的首发表现，包括实体器官移植的受者，而肺部通常是最容易获得诊断性样本的部位。然而，肺结节病因多种多样，且放射学特征特异性较差[3]。该患者临床表现为发热，提示需要着重考虑感染相关肺结节病因。常见的细菌感染较少导致肺结节，也很少表现为播散性小结节，但不常见的病原体，如军团菌或诺卡氏菌，可能会产生这种放射学表现。该患者长期使用复方新诺明，故诺卡氏菌感染可能性小，尽管不完全除外突破性感染可能[4]。右心细菌性心内膜炎可导致败血症肺血栓；然而，该患者没有心内膜炎危险因素，心脏听诊未闻及心脏杂音等提示性临床体征，也没有外周血管血栓证据，大量肺结节也不符合心内膜炎特征。分枝杆菌感染，包括结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌感染，常见临床表现及相关肺结节表现与该患者临床和放射学特征相一致[5]。
真菌感染是实体器官移植者需要重点考虑的机会性感染。该患者在7个月前接受了肾移植，由于未再进行血透治疗，他可能有更多的生活环境暴露机会，这意味着他有很高的真菌感染风险[1]。真菌感染常可导致肺结节；常见的真菌感染包括曲霉菌、毛霉菌和地方性真菌，如组织胞浆菌、皮炎芽孢杆菌和球孢子菌。在免疫力低下的患者中，考虑到日本肺孢子虫感染常见于有肺部症状的宿主；然而，对于接受复方新诺明预防性抗感染治疗的患者来说，此诊断可能性较小，因为复方新诺明可有效预防肺孢子虫肺炎[6]。
该患者需考虑的病毒感染包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、甲型或乙型流感病毒以及严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）。所有这些病毒都会引起肺炎及其他全身性疾病。然而，肺结节的放射学特征并不是其典型表现。该患者出现严重的低血压，该症状由病毒引起可能性小。且患者正在服用缬更昔洛韦片，可有效预防疱疹病毒感染[7]。
鉴于患者有结节病病史，必须考虑结节病相关肺结节，因为结节病也常导致肺结节。恶性肿瘤也是肺结节的常见原因；然而，该患者没有吸烟史，肺癌可能性相对较小。该患者还需要考虑移植后淋巴增殖性疾病（PTLD），尽管他在移植前的EBV阳性检测结果并不支持这一诊断，因为它更常见于新感染EBV的实体器官移植受者[1]。患者也可能有非肺部来源的转移性肿瘤；然而，影像学未发现其他部位原发肿瘤证据。
脾肿大方面，该患者脾肿大是进一步缩小肺结节鉴别诊断范围的一个重要因素。结核病、非结核分枝杆菌和包膜螺旋体感染仍是可能的诊断。可能导致该患者出现肺结节的非感染性病因中，只有结节病和PTLD与脾肿大相关。
高钙血症方面，高血钙症的发现是否有助于进一步缩小鉴别诊断范围？高钙血症有许多可能的原因，但很少与肺结节和脾肿大有关。肉芽肿性疾病，如结节病、组织胞浆菌病和结核病可与高钙血症相关[8-10]。其机制可能与血清骨化三醇水平升高有关，可能是由于肉芽肿所致[10-12]。PTLD也与高钙血症有关，尽管其高钙血症发生率低于肉芽肿性疾病[13]。该患者影像学未提示肺外淋巴系统疾病证据，故PTLD可能性小。在考虑了高钙血症后，我们得到了三种具有病理和临床特征重合的诊断：结节病、组织胞浆菌病和结核病。同时，这三种疾病都能相互模仿。
肉芽肿性疾病鉴别诊断：1、结节病：是一种多器官肉芽肿性疾病，常表现为肺结节、纵隔淋巴结肿大、脾肿大和高钙血症。该患者有多器官结节病病史，主要累及肺和肾。通常，结节病主要依靠免疫抑制剂治疗[14]。尽管免疫抑制剂常被被用于预防肾移植排斥反应，但肾移植后高达27%的人会出现结节病[15]。移植相关结节病症状不明显，通常在无症状患者尸检中发现。2、组织胞浆菌病：是由荚膜组织胞浆菌（H. capsulatum）感染所致。临床表现可从无症状的肺结节到伴有快速进行性发热、乏力、肺结节、脾肿大和高钙血症的暴发性播散性感染。播散性组织胞浆菌病常见于免疫抑制人群[16]。荚膜组织胞浆菌是一种在世界范围流行的真菌，但它在美国俄亥俄州和密西西比河流域高度流行[17]。在美国，组织胞浆菌病的总体发病率为3.4/10万人；但在美国东北部，发病率仅为1.1/10万人[18]。在该患者居住的新英格兰地区，无出国旅行史的人发病率非常低[19]。在美国，移植后组织胞浆菌病的总体发病率约为0.1%[20]。移植后发生的组织胞浆菌病多由新发感染所致，少见捐献者来源传染或既往感染的重新激活[16]。3、结核病：是世界上最常见的感染性疾病之一，也是主要的死亡原因。由于几十年来共同的公共卫生努力，美国的结核病发病率非常低——约为2.2/10万人——美国以外地区的结核感染通常为地方性疾病。在高收入国家，移植后结核病总体发病率在1.2%到6.4%之间[21]。临床表现各异，但在实体器官移植受体（如该患者）中，16%的人会出现播散性结核病[5]。大多数病例发生在移植后1年内，可能由潜伏性结核病再激活、移植后新发结核病引起[22]。具体到该患者，可首先排除结节病，因为患者表现为暴发性疾病。尽管有一致的临床症状，但该患者没有明确的组织胞浆菌病或结核病的危险因素；因此，还需要考虑捐献者来源的感染性疾病。4、捐献者来源的感染性疾病：对于实体器官移植受体的任何病症，都必须考虑受体的流行病学暴露，但也必须考虑捐献者的病原携带情况。捐献者来源的疾病是移植后死亡和并发症的重要原因[23]。通过问卷调查（存活捐献者）和实验室检测，对器官捐献者进行广泛的传染病筛查，主要是为了识别和管理任何潜在的血液学感染，如人类免疫缺陷病毒、乙肝病毒和丙型肝炎病毒。但是，当前的检测手段可能会导致其他由捐献者引起的疾病，包括肿瘤以及其他感染，如组织胞浆菌病和结核病的漏检[24]。死亡的器官捐赠者通常未进行潜在的结核病或组织胞浆菌病筛查，我们也无法获得捐献者的流行病学暴露信息；在临床实践中，缺乏此类信息较为常见。然而，有数据可以帮助指导临床医生。对美国实体器官移植后捐献者来源疾病发病率的10年回顾性分析表明，结核病占所有捐献者来源感染的4%[23]。这项研究还表明，捐献者来源的结核病可发生在移植后148天内，而捐献者来源的组织胞浆菌病通常发生在移植后90天内。在这位没有结核病危险因素的患者中，肾移植后7个月出现发热、大量肺结节、脾肿大和高钙血症的进行性暴发性疾病最有可能是由于捐献者来源的结核杆菌感染。一些患者可能有最初未被识别的结核病风险因素，一旦确定了此类风险因素，就需要对患者进行彻底的复诊。为了确定结核病的诊断，我计划获取患者肺活检标本进行抗酸杆菌涂片、核酸扩增试验和细菌培养。计划从获取诱导痰样本开始评估，但如果抗酸染色和核酸扩增试验呈阴性，我会尽快进行支气管镜检查和肺结节活检。考虑到该患者临床症状的严重程度，以及免疫力低下患者可能有多种并存疾病，我也会同时评估前面讨论的几种诊断。
感染科医生诊断意见
基于上述分析，考虑为结核分枝杆菌感染（捐献者来源感染可能性大）。
病理讨论
病理科医生：对该患者进行了支气管肺泡灌洗（BAL）；BAL灌洗液涂片抗酸染色阴性。鉴于临床考虑感染性疾病，我们留取了一份痰标本进行病原学涂片和培养，二者抗酸杆菌都为阳性。痰标本验证性核酸扩增试验检出结核分枝杆菌复合群。
此外，经支气管镜获得右下叶肺活检标本，标本由良性的支气管和肺泡组织碎片组成，伴有多发坏死性肉芽肿（图3A）。肉芽肿表现为栅栏状的组织细胞在中央坏死区周围呈环状排布。抗酸染色发现个别细长杆菌，其形态特征与结核分枝杆菌复合群一致（图3B）。
图3. 经纤维支气管镜肺活检标本
右下叶活检标本苏木精-伊红染色（图A）显示肺实质内有边界清楚的肉芽肿。肉芽肿以松散的组织细胞聚集为特征，在含有核碎屑的中央坏死区周围呈栅栏状排布。抗酸染色（图B）显示坏死区内有多个形态细长的细胞或组织（箭头），其形态与结核分枝杆菌复合群一致。
病理诊断
结核分枝杆菌复合群感染。
治疗策略分析
内科医生：在实体器官移植受者中，免疫反应的多个环节受到抑制，以使移植物存活；其中包括T细胞和巨噬细胞，这两种细胞在控制结核病方面发挥重要作用[25]。减轻免疫抑制是合并严重感染的移植受者的标准治疗方案，以最大限度地提高免疫反应，作为针对性抗感染治疗的辅助手段。一旦该患者确诊为结核病，首先需要停用霉酚酸酯治疗。由于我们没有结核杆菌原发性耐药的证据，所以起始抗结核治疗应选用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇标准四联方案。由于药物之间的相互作用和毒性叠加效果，在移植受者中使用标准的联合疗法往往较为困难；然而，该患者未接受他克莫司或西罗莫斯治疗，这使得可以使用含有利福平的抗结核方案。
我们还考虑了患者结核分枝杆菌的感染源。这会不会是无症状结核病的重新激活？虽然患者移植前结核分枝杆菌干扰素-γ释放试验(-)，但不除外假阴性可能，特别是在患有终末期器质性疾病的患者中[26]。尽管结核病在美国的发病率逐渐下降，但在美国出生的人中，接受血透治疗的患者的患病率相对更高[27]。在该患者中，移植后新发感染结核病的可能性不大，因为患者除了就医外很少与其他人接触，我们也无法从这些接触人群中获取更多信息。
该患者结核病可能是器官捐献者来源的吗？关于器官捐献者可披露的有限信息无法提示结核病的风险因素。可提示捐献者来源感染的通常是移植物或移植物附近更严重的疾病，如慢性或瘘管性伤口感染。虽然患者留取的尿培养最终培养出了结核分枝杆菌，但此结果也可能是由于疾病播散所致，而不是捐献者来源感染所特有。如果接受该捐献者器官的其他受者也出现结核病可高度提示捐献者来源的感染[28]。然而，没有临床或实验室证据表明，同一捐献者的其他器官受者出现结核病。分子技术可以作为传统暴露者追踪方法的补充手段，有时可以揭示传播网络和方向[29]。然而，最终几条调查路线都无法确定该患者结核病的传染源。尽管缺乏结核病的临床或实验室证据，但在慎重考虑后，对接受该捐献者器官的另一名受者进行了异烟肼预防性抗结核治疗。
住院治疗情况
急诊科医生：虽然结核病相关败血症（又称Landouzy败血症）是一种罕见的导致多器官衰竭病因，但它已被充分记录。除了使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗外，患者还接受了更昔洛韦静脉注射，以治疗CMV（病毒载量为9340IU/ml）。此外，从经支气管活检标本中培养出铜绿假单胞菌，因此继续使用头孢吡肟治疗。
在患者的整个住院过程中，糖皮质激素被用于治疗低血压和感染性休克，因为糖皮质激素治疗与休克的快速逆转有关；然而，其对患者存活率的影响尚不清楚[30-34]。播散性结核病患者似乎可从糖皮质激素治疗中获益，特别是结核脑膜炎、中到重度免疫重建炎症综合征，以及可能与结核病相关的呼吸衰竭患者[35-37]。
由于患者持续的感染性休克，他出现了急性肾损伤并逐渐恶化，为此开始了血透治疗。不幸的是，在住院后第6天，心电图提示新发弥漫性ST段抬高。超声心动图提示新发双室功能障碍，左室射血分数为16%，较3天前70%的水平明显下降。最终，患者被诊断新发心肌病。因出现呼吸急促，该患者还接受了气管插管和机械通气。并使用去甲肾上腺素来维持血压。
内科医生：同一天进行的冠脉造影未发现心外膜冠脉病变。在没有冠脉疾病的前提下，急性心肌病的鉴别诊断包括应激性心肌病、巨细胞病毒性心肌炎和淋巴细胞性心肌炎；然而，病原体相关分子、损伤相关分子和细胞因子介导败血症引起的心肌病被认为是最有可能的诊断[38]。较少出现结核相关心肌炎（发病率为0.1%到2%），更常见的是结核相关心包炎[39]。
患者最终出现了心源性休克。经右股动脉导管置入经皮左心室辅助装置以支持心输出量。尽管进行了干预，患者还是在住院后第6天死亡。
尸检报告
病理科医生：遵照患者家属意愿进行了尸检。肺部的肉眼观如图4A，值得注意的是，所有的肺叶均可见许多斑点状病变。斑点状病灶小而圆，呈棕褐色，与周围肺实质分界清楚。组织学检查见坏死性肉芽肿，核心坏死区周围有栅栏状排布的组织细胞。心脏肉眼检查发现心包外观正常，心外膜光滑发亮。没有可提示先前心肌缺血事件的间质或代偿性纤维化。血管壁厚度和瓣膜大致正常。冠状动脉有轻微的钙化性动脉粥样硬化，最严重的病灶是左冠状动脉主干管腔50%狭窄。在心脏的组织学检查中，见轻微的肉芽肿性炎症，仅有一个形态不典型的肉芽肿病变。无心肌炎相关形态特征。移植肾活检发现个别坏死性肉芽肿。在移植肾中还发现了孤立的抗酸杆菌。此外，脾、肝、腹主动脉周围淋巴结、睾丸、膀胱、甲状腺和肠系膜脂肪组织（图4B）中也发现了坏死性肉芽肿。因此，我们报告以血行播散为主的粟粒状结核分枝杆菌感染是患者死亡的根本原因。
图4. 尸检标本
肺部大体检查（图A）可见双肺均有弥散的斑点状病变，形态与稻谷种子相似。HE染色（图B）可见病变为坏死性肉芽肿（箭头）。心脏肉眼检查（图C）可见心包正常，但苏木精-伊红染色检查（图D）发现微小的肉芽肿性炎症（箭头）。坏死性肉芽肿存在于多个器官，包括肠系膜脂肪组织，抗酸染色（图E）证实了抗酸杆菌的存在。
最终诊断
播散性结核分枝杆菌感染。
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