编译：Max
来源：医脉通肿瘤科
雌激素受体和HER2状态是乳腺癌生物标志物检测的必备项目，可指导抗雌激素或抗HER2治疗。近些年来，基于多参数，多分子特征的检查手段和预后模型在临床的应用越来越多，这些检查多是为了评估早期乳腺癌的复发风险，并不适用于晚期或转移性乳腺癌。在过去的15年中，乳腺癌基因表达检测确认了4种主要的分子分型：luminal A型，luminal B型、HER2扩增型和基底细胞样型，但分子分型对转移性乳腺癌预后的预测价值仍不清楚。
对于来曲唑一线治疗的绝经后HR+晚期乳腺癌患者，乳腺癌分子分型能否提供有价值的预后信息？是否与抗HER2治疗获益相关？来自西班牙Vall d’Hebron癌症研究所的Aleix Prat教授带领科研团队开展了一项回顾性研究，观察乳腺癌4种主要分子分型在雌激素受体阳性（HR+）的转移性患者中的预后价值。研究结果2016年6月9日在线发表于JAMA Oncology杂志。
该研究涉及的数据和肿瘤标本提取自EGF30008Ⅲ期临床试验。EGF30008研究的主要目的是评价芳香化酶抑制剂±拉帕替尼治疗HR+转移性乳腺癌（MBC）的疗效。这项前期研究纳入1286名绝经后、晚期HR+乳腺癌患者，随机分配进入来曲唑+拉帕替尼组和来曲唑+安慰剂组，但是随机化并没有考虑HER2状态。
◇拉帕替尼是一种双靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向EGFR和HER2。
主要研究内容
EGF30008研究患者入组的主要标准：
◆绝经后
◆初诊或复发性III/Ⅳ期乳腺癌，组织学确诊
◆ER+和/或PR+
◆有组织标本供生物标记物和基因检测
◆未对晚期或转移性疾病进行治疗
◆ECOG PS 0-1
◆距最后一次芳香化酶抑制剂和（或）曲妥珠单抗治疗1年以上
◆器官功能足够
从EGF30008研究得到肿瘤标本821例，其中原发灶占85.7%，转移灶占14.3%。采用PAM50系统检测这些样本的分子分型。
PAM50分类检测技术可以从福尔马林和石蜡切块中检测乳腺癌样本中50个基因表达情况，通常可细分为5种分子亚型：luminal A型、luminal B型、HER2扩增型、基底细胞样型、正常乳腺样型。
主要终点是无进展生存（PFS），次要终点是总生存（OS）。
主要结果
乳腺癌分子亚型和HER2状态的关系见下表

在HER2阴性患者中，不同分子亚型PFS生存曲线如下图：
Cox模型分析显示，对于HER2阴性患者，与luminal A型相比，另外三种主要分子亚型独立于临床病理参数，亚组患者均表现为更差的PFS和OS。
◇不同亚型中位PFS分别为：luminalA型16.9个月，luminalB型11.0个月，HER2扩增型4.7个月，基底细胞样型4.1个月。
◇不同亚型中位OS分别为：luminalA型45个月，luminalB型37个月，HER2扩增型16个月，基底细胞样型23个月。
在HER2阳性患者中，不同分子亚型PFS生存曲线如下图：
同样，对于HER2阳性患者，luminal B型、HER2扩增型、基底细胞样型与luminal A型相比，独立于其他病理参数，亚组患者均表现为更差的PFS和OS。
◇不同亚型中位PFS分别为：luminal A型11.07个月，luminal B型5.55个月，HER2扩增型4.37个月，基底细胞样型3.58个月。
◇不同亚型中位OS分别为：luminal A型未达到，luminal B型32个月，HER2扩增型28个月，基底细胞样型19个月。
◆对于HER2+乳腺癌患者，来曲唑+拉帕替尼治疗临床获益明显，中位PFS相较于来曲唑+安慰剂提高了5.2个月（8.2 vs 3.0）。
◆对于HER2-乳腺癌患者，只有分子亚型为HER2扩增型的患者从拉帕替尼治疗中得到显著的临床获益，中位PFS相较于来曲唑+安慰剂组提高了3.89个月（6.49 vs 2.60，HR=0.238）。
结论
该研究是第一个在初治、绝经后、HR+转移性乳腺癌患者中分析分子亚型与预后的关系。分子分型对本研究内晚期乳腺癌患者的PFS和OS来说，无论HER2阴性还是HER2阳性，都是最强的独立预后因子。
当分子亚型为HER2扩增型时，即使是HR+/HER2-乳腺癌也可能从拉帕替尼联合内分泌治疗中获益。虽然分子亚型在雌激素受体阳性乳腺癌中的临床价值仍需进一步研究，luminal A/HER2-的转移性乳腺癌抗HER2治疗基本无效，但来曲唑单药有可能成为一线方案。
责任编辑：Dr.q
文献来源：Prat A,et al.PrognosticValue of Intrinsic Subtypes in Hormone Receptor-Positive Metastatic BreastCancer Treated With Letrozole With or Without Lapatinib.JAMAOncol 2016 Jun 9 [PMID:27281556]
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