目前，包括哌柏西利在内的CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的方案已经成为指南推荐的标准一线治疗方案，且在临床研究与实践中证实了对患者生存期的改善。基于此，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授为我们分享两项研究，从以上维度揭示了哌柏西利联合内分泌治疗对患者生活质量的改善，再次提示哌柏西利在临床实践中的重要地位。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 主任委员
中国抗癌协会临床化疗专委会 副主任委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会 副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会 副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
近年来，患者报告结局（PRO）是临床研究的热门话题，是指任何来自患者直接报告且不被他人修改或解读的对自身疾病和相应治疗感受的评估结局，是一项直观反应患者对自身健康状况、功能状态治疗感受的报告，重点强调从患者角度获取直观的临床资料，除了生命质量和健康状况外，PRO还包括患者对治疗方案的满意度、与临床结局直接相关的治疗的依从性以及任何通过访谈、自填问卷、日志等方式询问患者获得的结局评价信息，对于“净获益”的评价具有重要意义，目前已在国内外临床实践中得到普遍应用。常用量表包括上述研究中采用的FACT-B、EORTC-QLQ-C30及EQ-5D等，这些量表除基本的身体健康评估外，也包括对社会功能、自我情绪及生活幸福感等条目的考察，可以综合反应患者的生活质量。
1、哌柏西利 (PAL) +来曲唑 (LET) 治疗的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性 (HR+/HER2-) 晚期乳腺癌 (ABC) 患者报告的生活质量：结果来自PALOMA-4
背景
哌柏西利（PAL）联合芳香化酶抑制剂用于治疗 HR+/HER2- ABC的治疗方案已经获得批准。在此前的 PALOMA-2 试验中，研究者探索了PAL+LET对白人、初治、绝经后 HR+/HER2- ABC 女性患者的生活质量影响。本研究则针对来自 PALOMA-4 研究的患者，探索了接受 PAL + LET 或安慰剂 (PBO) + LET 的亚洲 HR+/HER2- ABC 女性的患者报告生活质量结果 (PROs)。
方法
PALOMA-4 是一项随机、双盲、III 期临床研究，对比了 PAL + LET 与 PBO + LET 一线治疗绝经后亚洲 HR+/HER2- ABC 女性患者的疗效及安全性。在基线、第 2 周期和第 3 周期的第 1 天分别评估 PRO，然后使用癌症治疗功能评估 eBreast（FACT-B；包括 FACT-G [整体]）从第 5 周期开始每隔一个周期评估一次，并在随访时收集访问）和 EuroQoL 5 维 3 级（EQ-5D-3L；包括视觉模拟量表 [VAS]）问卷。使用纵向混合效应模型分析组比较。
结果
患者被随机分配至 PAL + LET (n = 169) 和 PBO + LET (n = 171)两组。FACT-B Total、FACT-G Total、乳腺癌分量表、FACT-G 分量表或 EQ-5D-3L 指数与基线的变化没有显著的组间差异。研究者发现 PAL + LET 组的平均 VAS 评分与基线的变化存在显著差异（3.36 [95% CI，0.88-5.83]；P = 0.008）。当合并两组患者时，乳腺癌分量表的平均变化与基线相比存在显著差异，疾病未进展的患者报告的生活质量更优（0.972 [95% CI，0.05-1.89]；P = 0.038）。从 FACT-B 总分观察到，对治疗较敏感的患者报告的生活质量更优（3.84 [95% CI，0.33-7.36]；p = 0.032）（表1）。中性粒细胞减少症患者与非中性粒细胞减少症患者的 FACT 或 EQ-5D-3L 评分则无显著差异。
表1 FACT-B 评分对治疗敏感与否的相互间比较（PRO分析集）
结论
PROs 表明，接受 PAL + LET 一线治疗的绝经后亚洲HR+/HER2- ABC 女性的生活质量得以维持。研究结果与 PALOMA-2 队列中的 PRO 一致，支持使用 PAL 作为亚洲 HR+/HER2 ABC 患者的一线治疗。
2、使用哌柏西利治疗的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌 (ABC) 患者的真实生活质量 (QoL)：POLARIS 的最终临床结果评估 (COA) 分析
背景
哌柏西利 (PAL) 是一种 CDK4/6 抑制剂，获批适用于治疗 HR+/HER2-ABC。本研究探索了来自接受 PAL + 内分泌治疗 (ET) 的 ABC 患者 (pts) 的真实世界环境中的 最终临床结果评估（COA）分析。
方法
POLARIS 是一项前瞻性、观察性、多中心真实世界研究，针对遵照医嘱接受接受 PAL + ET 治疗的 HR+/HER2-ABC 患者。使用患者报告的欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷核心 30 (EORTC QLQ-C30)、患者报告的日常生活活动 (ADL) 筛查对全球生活质量、功能状态和老年健康状况进行描述性评估工具和医生报告的Geriatric 8 (G8) 筛查工具，分别在 PAL 给药前的基线和使用 PAL + ET 治疗模式 (tx) 时评估患者生活质量。本次报告的结果是使用配对 t 检验在第 6 个月和第 12 个月 (mo) 与基线 (BL) 的平均变化。对于全局 QoL（范围 0-100），分数越高表示 QoL 越高；对于 ADL（范围 6-18），分数越高表明独立性越高；对于 G8（范围 0-17），分数越高表明损伤越小。使用了所有可用的数据。
结果
截至 2022 年 3 月 30 日，1242 名接受 PAL + ET 治疗的患者在 PAL + ET tx 的 BL 收集和分析了 Global QoL、ADL 和 G8 数据。入组时中位年龄为 64.0 岁，98.8% 为女性，94.8% 患有转移性疾病，39.1% 患有内脏疾病，34.3% 患有仅骨骼疾病。患者在基线、6个月时及12个月时的平均 EORTC QLQ-C30、ADL 和 G8 得分变化如下表中所示。
结论
在这项 COA 分析中，PAL + ET 治疗对 HR+/HER2- ABC 患者的生活质量、日常生活活动没有显示出任何显著的不利影响或损害。
专家点评
胡夕春教授：在近些年的乳腺癌相关学术讨论中，疗效与副作用相抵后的“净获益”观念逐渐得到临床医生重视，治疗中不仅要考虑疗效，还要考虑患者生活质量、安全性和便利性等。《健康中国行动（2019-2030）》中特别强调对癌症患者生活质量的提高，延长健康寿命[1]。在ASCO发布的晚期癌症治疗方案价值概念框架中，同样强调对临床获益、毒性及健康相关生活质量等指标的平衡[2,3]，ESMO-MCBS对于“净获益”的内涵则解释为“通过提升临床获益或降低毒性、改善生活质量”，使患者活得更长或活得更好[4]。因此，在乳腺癌的诊疗中，临床工作者在作出治疗决定时不仅应关注治疗本身，治疗对患者个体的影响也应得到重视，患者视角对于治疗价值的定义至关重要，因为患者通常不仅要考虑疗效（治愈的机会或疾病缓解），还要考虑生活质量、毒性、便利性和治疗成本，例如乳房切除可能会患者心理造成一定负面影响，身为医生应当从保乳手术、乳房再造手术等方面帮助患者。在药物全身治疗中，同样应当在关注药物疗效同时选择副作用最低、对患者影响最小的治疗方案，使患者获得更好的生活质量。
此前，针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（ABC）的化疗模式难以满足患者在生存时间及生活质量方面的追求，而CDK4/6抑制剂抑制剂的面世改善了这一局面，目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（ABC）的标准治疗模式，而更合理的一线用药选择及合理的排兵布阵将是提高HR+/HER2-ABC患者净获益的关键。
哌柏西利作为进入我国最早的CDK4/6抑制剂，目前已经在乳腺癌临床实践中得到广泛应用，且为众多患者带来临床改善。在PALOMA-2研究中[5]，哌柏西利联合来曲唑显著较安慰剂联合来曲唑延长了患者的中位PFS，且患者的生活质量没有受到影响。上述PALOMA-4研究的生活质量报告研究则显示了亚洲女性患者的生活质量报告，患者疾病的进展、治疗的不良反应等因素都可能影响到生活质量，该研究结果显示了哌柏西利联合来曲唑对患者生活质量的显著改善，提示哌柏西利联合来曲唑的治疗模式不仅可以从生存期上使患者获益，还能改善患者的生活质量。另外，该研究指出中性粒细胞减少症的发生与否对患者生活质量的影响无显著差异，这可能也由于哌柏西利等CDK4/6抑制剂导致骨髓抑制的机制与化疗不同相关，CDK4/6抑制剂导致的骨髓抑制较少导致发热且基本可逆，极少影响患者生活质量，该研究结果也与此前2020年ASCO公布的MADELINE真实世界研究[6]结果一致。
此外，另一项真实世界研究POLARIS中亦显示了哌柏西利联合来曲唑对患者生活质量的改善。患者在真实世界中的用药不会像临床研究一样控制精准，其结果对于临床实践也更具参考意义，本次发表的POLARIS研究结果得到了与临床研究一致的结论，哌柏西利联合内分泌治疗的一线治疗可在不对患者生活质量造成负面影响的前提下提供较好的生活获益，为哌柏西利联合内分泌治疗的临床实践提供重要参考价值。
而在近期SABCS大会上也有2项POLARIS研究结果的补充，其中一项重点探寻了患者中性粒细胞减少症特征（P3-01-03），中性粒细胞减少是哌柏西利的主要不良反应，研究发现，分别有16.1%和0.8%接受哌柏西利的患者报告≥3级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症，19.2%的患者发生中性粒细胞计数降低，共有337例 (27.1%) 患者因中性粒细胞减少症而调整剂量。总之，在这项真实世界研究中，与哌柏西利治疗相关的中性粒细胞减少症的发生率与随机临床试验中报告的一致，并且可以通过剂量调整进行管理。而POLARIS的另一项研究探索了患者在哌柏西利治疗期间全血细胞计数(CBC)的实验室监测(P3-01-05)，在规定周期窗口分析的真实CBC监测数据集中，大多数研究中心报告了哌柏西利治疗开始前的CBC采集，超过三分之二的研究中心报告了后续周期的CBC采集。第1周期和第2周期第15天，对三分之一的患者进行监测。这些结果表明，真实世界临床实践中的CBC采集频率低于临床试验，这可能反映了研究中心希望减轻患者和/或临床程序负担，以及医生对哌柏西利治疗的安全性特征的熟悉程度及其在临床实践中管理患者的舒适度。无论如何，POLARIS研究结果证实了在真实的临床实践中，哌柏西利安全性可控，不良反应可管理，并不影响患者的生活质量。
综合以上研究，哌柏西利联合内分泌治疗的一线应用对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者是一种净获益较高的治疗方案，在带来优异的生存期获益的同时，也人性化兼顾安全性与患者生活质量，再次提示其作为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者一线标准治疗的地位。这两项研究也进一步佐证了PRO在患者治疗的净获益评估中不可忽视的地位。
[1]http://www.gov.cn/xinwen/2019-07/15/content_5409694.htm
[2] Schnipper LE, et al. J Clin Oncol. 2015;33:2563-2577.
[3] Schnipper LE, et al. J Clin Oncol. 2016;34:2925-2934.
[4] Cherny NI, et al. Ann Oncol. 2015;26(8):1547-73.
[5] Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375（20）:1925-1936.
[6] MADELINE: A Prospective Observational Study of Mobile Application Based Patient-Reported Outcomes in Advanced Breast Cancer. 2020 ASCO abs OT3-03-01
责任编辑：Hedy
排版编辑：YHR
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