慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，随着BTK抑制剂（BTKi）等小分子药的问世和临床广泛应用，患者的预后得到显著改善。第一代BTKi伊布替尼已成为初治和复发性/难治性（R/R） CLL/SLL的标准治疗，然而由于脱靶效应，伊布替尼治疗可能出现如出血、房颤、室性心律失常、高血压等不良事件（AE）。泽布替尼是选择性和BTK结合率都更高的新一代BTKi，实验室和早期临床数据均提示其具有达到深度且持久疗效的可能性。英国圣詹姆斯大学医院Peter Hillmen教授牵头启动了一项泽布替尼或伊布替尼治疗R/R CLL/SLL患者的全球多中心、开放标签、III期头对头ALPINE研究，中位随访15.3个月的中期分析结果近日发表于Journal of Clinical Oncology（IF=50.7）[1]，最终PFS分析也将于近日作为美国血液学会（ASH）年会最新突破性研究（LBA）公布[2]。【肿瘤资讯】现将相关内容进行整理，特邀阿尔弗雷德健康中心淋巴瘤服务部负责人Constantine Tam教授、江苏省人民医院徐卫教授和河南省肿瘤医院周可树教授对ALPINE研究进行深入解读以及分享学术观点，以飨读者。
研究纳入患者为符合iwCLL标准、需要治疗、既往≥1 线治疗后复发或难治、年龄≥18岁且有影像学可测量病灶、ECOG为0-2、骨髓和器官功能充分、预期寿命≥6个月的R/R CLL/SLL患者，按1:1随机接受泽布替尼160 mg BID或伊布替尼420 mg QD治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。分层因素包括年龄、难治性状态、地理区域和del（17p）/TP53突变状态。发布在JCO的文章报告了在首批415名患者入组后约12个月进行的预先计划的中期分析结果，主要疗效终点是研究者评估的ORR，次要终点包括PFS、房颤/房扑发生率、DOR、≥PR-L（PR伴淋巴细胞增多）率、OS、至治疗失败时间和患者报告的结局。终期分析将包括所有纳入研究的652例患者的PFS和安全性数据，当观察到205例PFS事件时，对关键次要疗效终点PFS进行了非劣效性检验。在证实了泽布替尼和伊布替尼之间的PFS非劣效性的前提下，如果双侧P值<0.04996，则可以检验并证明泽布替尼的PFS优效性。
患者人群基线特征均衡可比
ALPINE研究共入组652例患者，中期分析包括入组研究的前415例患者。患者以1:1的比例随机接受泽布替尼 (n=207) 或伊布替尼（n=208）治疗。除泽布替尼组女性患者多于伊布替尼组（31% vs 25%，表1）外，基线时人口统计学和疾病特征平衡。中位年龄为67岁，83%为白人，12%为亚裔，51%的患者进入研究时存在肿瘤大包块，50%存在血细胞减少，19%存在del(17p) 和/或 TP53突变。两组的中位既往治疗线数均为1，泽布替尼组和伊布替尼组分别共有80%和76%的患者既往接受过化学免疫治疗。
表1. 患者基线特征
泽布替尼组ORR显著高于伊布替尼组
中位随访15.3个月（数据截至：2020年12月14日），研究者评估的泽布替尼组ORR（CR+PR）显著高于伊布替尼组（78.3% v 62.5%；P< 001，表2），且所有预先规定的患者亚组中均观察到有利于泽布替尼的一致获益（图1）：del(17p)/TP53 突变患者中，泽布替尼组的 ORR 也高于伊布替尼组（80.5% v 50.0%）；del(11q) 患者中， 泽布替尼和伊布替尼组的 ORR 分别为83.6%和69.1%；IGHV未突变的患者中，泽布替尼和伊布替尼组的 ORR 分别为83.0%和64.9%。经过更长时间（数据截止：2022年8月8日）的随访，与伊布替尼相比，泽布替尼的ORR更高（86.2 vs 75.7%，双侧P=0.007），伴PR-L的ORR比率分别为91.7%vs 83.1%（双侧P=0.001）。
表2.研究者评估的ORR（所有患者和del（17p）/TP53突变患者）
图1. 预先规定的基线和疾病亚组中ORR的森林图
泽布替尼组（包括高危亚组）显示出PFS优效性
中期分析时，两种 BTKi 治疗后均观察到一过性淋巴细胞增多；泽布替尼组淋巴细胞增多在约3个月内恢复至基线水平，伊布替尼组在约4个月内恢复至基线水平。研究者评估的12个月PFS率：泽布替尼组为94.9%，伊布替尼组为84.0%。在缓解者中，泽布替尼组DOR≥12个月的患者比例 (89.8%) 高于伊布替尼组 (77.9%)。终期分析时，经IRC评估，在ITT人群中泽布替尼组的PFS优于伊布替尼（24个月PFS 79.5% vs 67.3%，HR:0.65[95%CI，0.49-0.86]；双侧P=0.0024[图2]）；研究者评估时报告了相同的统计值。IRC评估的伊布替尼组的中位PFS为35.0个月（95%CI，33.2-44.3），泽布替尼组未达到。在del（17p）/TP53突变的高危患者亚组中，泽布替尼的PFS也更优（24个月PFS 77.6% vs 55.7%，HR:0.52 [95%CI，0.30-0.88]；双侧P=0.0134）。无论IRC或研究者评估，其他主要的亚组（包括IGHV状态）分析中泽布替尼组显示出一致的PFS优效性。
图2. 终期分析时IRC评估的PFS（ITT人群和del(17p)/TP53突变人群）
安全性分析证实泽布替尼总体耐受性更佳
中期分析时，泽布替尼组和伊布替尼组分别有8例和12例致死性AE。泽布替尼组发生导致治疗中止的 AE 的患者少于伊布替尼组（7.8% v 13.0%）。两组关节痛分别有9.3%和14.0%，腹泻分别有16.7%和19.3%。泽布替尼组总体心脏疾病 AE 的发生率(13.7%) 低于伊布替尼组（25.1%；图3）。终期分析时，泽布替尼与伊布替尼相比治疗中断率较低(26.3% vs 41.2%)，大多数是由于AE（16.2% vs 22.8%）或疾病进展（7.3% vs 12.9%）；泽布替尼与伊布替尼相比，≥3 级 AE（67.3 vs 70.4%）、严重 AE（42.0% vs 50.0%）、剂量中断（50.0% vs 56.8%）和剂量减少（12.3 vs 17.0%）的发生率也较低。因心脏相关AE导致的停药率分别为0.3%和4.3%。与伊布替尼相比，泽布替尼的房颤/房扑发生率较低（5.2% vs 13.3%）；其他临床特别感兴趣的AE发生率在两组之间相当。泽布替尼组没有发生心脏疾病引起的5级AE，而伊布替尼组报告了6例 (1.9%)。
图3. 发生感兴趣AE和心脏相关AE的时间
专家精彩观点前瞻
Head of Lymphoma Service at Alfred Health 阿尔弗雷德健康中心淋巴瘤服务部的负责人
莫纳什大学血液学教授
2012-2021低级别淋巴瘤和CLL疾病组负责人 彼得·麦克卡勒姆癌症中心、维多利亚综合癌症中心
《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》、《临床肿瘤学杂志》、《血液》等顶级期刊上发表过249篇文章
赫尔曼墨尔本大学癌症研究临床研究院（2013-2015）
墨尔本大学优秀教学奖（2010年）
西尔维亚和查尔斯维尔特尔慈善基金会临床研究员奖学金（2009）
安德森癌症中心医学博士，CLL患者导向研究奖学金（2006-2008）
新西兰新西兰青年调查员奖（2005年和2006年）
新西兰旅游/教育奖（2003、2004和2005）
澳大利亚和新西兰皇家眼科学院奖（1998年）
墨尔本大学：神经科学、微生物学、病理学、药理学和血液学最高分（1994-1998）
Constantine Tam教授：ALPINE全球III期头对头研究提供了让人信服的泽布替尼在疗效方面优于伊布替尼的循证医学证据，也是目前为止唯一清晰证实了优效性结果的研究。中期分析中，12个月PFS率泽布替尼已经初显获益。但当时的随访时间较短，大多数同行认为，需要随访时间更长、更成熟的数据。现在我们也看到了最终分析结果，两年的PFS率79.5%比67.3%，风险比为0.65，P=0.0024，对比伊布替尼，PFS优势进一步增大。从药物本身的设计和结构来说，泽布替尼结构优势更加明显，脱靶效应更少，安全性更高，能够实现持久且高水平的BTK占有。基于ALPINE研究结果，泽布替尼在2023年第一版NCCN指南已经被列于治疗CLL/SLL的优先推荐。
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会副主委
徐卫教授：泽布替尼兼具攻守能力，攻在于其与BTK的结合更加持久，一天两次的给药，血药浓度能够持续维持在24小时IC50之上，保证持久的BTK占有。守——因为结构的改造让泽布替尼对于激酶的选择性更强，在激酶图谱当中可以看到泽布替尼对其他激酶作用更弱，因此脱靶效应发生率更低。从研究结果也可以看到，心血管事件、以及因为AE导致的停药、减量发生率均更低，药物安全性更佳，是长期治疗的首选BTK抑制剂；也为我们正在探索的一些联合治疗方案提供了更多的优势。基于目前的循证医学基础，可以认为泽布替尼在CLL/SLL治疗中已树立了新的治疗标准。
河南省肿瘤医院血液科副主任
郑州大学博士生导师
河南省学术技术带头人
全省卫生计生系统先进工作者
河南省卫生健康中青年学科带头人
河南省优秀青年科技专家
“人民好医生·金山茶花计划”淋巴瘤领域杰出贡献专家
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液学分会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国滤泡淋巴瘤工作组委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会委员
河南省慢性淋巴细胞白血病工作组组长
博士毕业于中国医学科学院北京协和医学院天津血液学研究所血液病医院，获临床型博士学位，师从全国著名的淋巴肿瘤专家邱录贵教授，擅长淋巴系统肿瘤的诊断及治疗
主持包括国家自然科学基金面上项目在内的多项课题，获河南省科学技术进步奖二等奖1项、三等奖2项、河南省医学科学技术进步奖一等奖3项
近几年作为PI主持了60余项淋巴瘤相关的国际及国内多中心的新药临床试验
周可树教授：伴有del（17p）/TP53突变等高危因素的CLL/SLL患者治疗一直是临床未被满足的需求。在早先报导的SEQUOIA研究中，泽布替尼治疗一线高危伴del(17p)CLL/SLL的患者中，24个月的PFS率为88.9%。而ALPINE研究证实，在del(17p)/TP53突变或IGHV未突变等高危患者亚组中，泽布替尼在IRC及研究者评估中均显示出在ORR和PFS方面的优效性，再次向我们证明了无论对比免疫化疗，还是一代BTK抑制剂，泽布替尼能够更好地克服高危因素，为患者带来更佳长期生存。
1. Hillmen P,et al. J Clin Oncol . 2022 Nov 17;JCO2200510. doi: 10.1200/JCO.22.00510.
2. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper171538.html.
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