肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一[1]，也是我国发病率、死亡率第一位的恶性肿瘤。2022年国家癌症中心发布的最新数据显示，2016年我国新发肺癌病例82.81万例，占全部恶性肿瘤发病的20.3%；2016年我国肺癌死亡病例65.7万例，占全部恶性肿瘤死亡的27.02%[2]。由于发病隐匿，确诊时多数患者分期较晚[3]。研究数据显示，Ⅰ期患者的5年生存率为68-92%，Ⅱ期患者为53-60%，Ⅲ期患者为13-36%，而Ⅳ期患者仅为0-10%[4]。近年来，免疫治疗的新兴给这些晚期患者带来了治疗的福音。舒格利单抗（择捷美）是一种全长全人源 PD-L1靶向免疫球蛋白 G4 (IgG4, s228p) 单克隆抗体，2021年12月21日中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了舒格利单抗联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗；以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。【肿瘤资讯】特别邀请长兴县人民医院卢火佺教授带来临床实践分享、浙江大学医学院附属邵逸夫医院韩卫东教授对该病例进行精彩点评。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科
科副主任、副主任医师、博士生导师
中国抗癌协会（CACA）肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会委员
中华医学会Journal of Bio-X Research编委
浙江省抗癌协会人工智能肿瘤诊疗专委会副主任委员
长兴县人民医院呼吸与危重症学科主任医师
浙江省医学会变态反应分会委员
浙江省慢阻肺专家联盟常委
中日医学科技交流协会热疗专业委员会委员
浙江省数理医学学会肿瘤诊疗一体化专业委员会委员
湖州市医学会呼吸病组副主任委员
病例分享
现病史
患者沈XX，男，77岁，因“胸闷1月”于2022-05-02就诊。
现病史：患者1月前无明显诱因下出现胸闷气急，无明显咳嗽，无畏寒发热，无胸痛等，查胸部 CT示右下肺 Ca伴纵隔淋巴结转移，建议穿刺活检。
既往史：既往有高血压病史，平时口服波依定1#qd治疗。
个人史：否认吸烟史、饮酒史。
家族史：无特殊家族遗传病史。
体格检查：左侧髋部压痛。PS 2分。
辅助检查
2022-05-02胸部 CT：右下肺Ca伴纵隔淋巴结转移，建议穿刺活检；右中肺膨胀不全；两上肺钙化灶；两上肺局限性肺气肿；双侧局部肋骨陈旧性改变。
血常规：血红蛋白108g/L，红细胞计数3.91×10^12/L，血小板190×10^9/L，白细胞7.1×10^9/L，中性粒细胞70.7%，超敏C反应蛋白41.4mg/L；
肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段:27.28ng/mL，癌胚抗原:230.02ng/ml，糖类抗原 19-9:153.36U/ml，鳞状上皮细胞癌抗原:2.54ng/ml，神经元特异性烯醇化酶:12.91ng/mL；
凝血功能：D-二聚体:730ug/L，纤维蛋白原:514.3mg/dL，国际标准化比值:1.05；
自身抗体：抗核抗体阳性(1:320)，抗 SS-A(Ro-52)抗体阳性；
2022-05-02甲状腺+颈部淋巴结+锁骨上淋巴结 B 超：右锁骨上探及异常回声淋巴结；双侧甲状腺结节（TI-RADS 2-3 类）。
2022-05-02 双髋关节平扫(CT)：左侧股骨头及左髋臼上缘骨质破坏，转移考虑；左髋关节积液。
2022-05-05腰椎磁共振平扫：腰 3 椎体骨质异常信号影，转移灶可能大；L3/4、L4/5、L5/S1椎间盘膨出；腰椎退行性变。
2022-05-04肺穿刺病理：（右肺穿刺标本）上皮源性恶性肿瘤，结合免疫组化结果病变符合肺腺癌。C：TTF-1（+）、CK-7（+）、CK5/6（-）、P63（-）、Cg-A（-）、syn（-）、CD56（-）、LCA（-）、Ki-67（20%+）、P53（+++）、EGFR（-）、NapsinA（+）、P40（-）、ALK-Lung-NC（+）。
基因检测：KRAS、NTRK1、PDGFRA、TP53突变。
PD-L1免疫组化：肿瘤细胞PD-L1阳性率1%。
诊断：右肺腺癌 T4N3M1c ⅣB期
治疗经过
2022-5-25、2022-6-15予“培美曲塞600mg d1+卡铂150mg d1+舒格利单抗1200mg d1”方案第1-2周期治疗，同时辅以唑来膦酸护骨治疗。
2022-07-08予“培美曲塞600mg d1+卡铂150mg d1+舒格利单抗1200mg d1”方案治疗第3周期治疗，疗效评估PR。
2022-07-2起予左侧股骨头及左髋臼骨转移姑息性放疗，95%PGTV1 体积剂量为 39Gy/13F；2022-07-21起予腰3椎体骨转移姑息性放疗，95%PTV2 体积剂量为 30Gy/10F。
专家点评
韩卫东教授：该病例为一例伴多发骨转移的晚期肺腺癌，EGFR、ALK、ROS1、RET阴性，PD-L1阳性率1%，PS评分2分。对于PS评分2分的患者如何合理地选择治疗方案是临床医生们非常关注的问题，卢教授为我们分享了一个非常好的案例。
2021年12月21日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了舒格利单抗（择捷美）联合化疗用于驱动基因阴性的转移性鳞状及非鳞状NSCLC患者的一线治疗，这主要是基于GEMSTONE 302的研究结果。GEMSTONE-302研究是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在未经治疗的、IV期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，舒格利单抗治疗组和安慰剂治疗组中位PFS分别为9.0月和4.9月，疾病进展或死亡风险降低了52% (HR = 0.49，95% CI 0.40-0.61)；非鳞癌患者舒格利单抗和安慰剂治疗组中位PFS分别为9.6月和5.9月，疾病进展或死亡风险降低了41%（HR = 0.59，95% CI 0.45–0.79）[5]。同时，舒格利单抗也具有较好的安全性，舒格利单抗联合化疗组≥3级TEAE发生率为64.1%，≥3级免疫相关AE发生率4.1%[6]。2022年CSCO指南中已新增舒舒格利单抗为Ⅳ期无驱动基因的非鳞癌非小细胞肺癌一线治疗的I级推荐[3]。
最后，这例病例还有以下几点值得我们思考：首先，该患者基因检测示存在KRAS G12C突变，提示未来可考虑相关靶向药物作为后线治疗。此外，该患者入院后检查自身免疫抗体（抗核抗体阳性及抗SS-A(Ro-52)抗体）阳性，提示可能合并自身免疫性疾病。研究发现，约14%~25%的肺癌患者诊断时都被检测出伴有自身免疫性疾病[7]。这类患者也可从免疫治疗中获益，但患者本身的自身免疫疾病可能会发生恶化或引发新的irAE，所幸这些大多是可控的[8]。
舒格利单抗（择捷美）是一种全长、全人源的 PD-L1靶向免疫球蛋白 G4 (IgG4, s228p) 单克隆抗体，可通过抗体Fab段结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，激活T细胞，增强T细胞抗肿瘤作用；同时，通过抗体Fc段结合巨噬细胞表面FcγR，激活抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP作用），诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤，具有独特的双重作用机制[9]。同时，舒格利单抗全长全人源的属性具有较好的安全性，相信今后可以给更多的NSCLC患者带来获益。
声明：会议中涉及的病例分享和讨论仅为教育和交流用途，不涉及会诊和干预诊疗。相关诊疗决定由医生根据患者情况独立作出。
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1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021,71(3):209-249.
2.Zheng RS, Zhang SW, Zeng HM, Wang SM, Sun KX, Chen R, Li L, Wei WQ, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9.
3.徐瑞华，李进，程颖,等中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022[M].人民卫生出版社，2022.
4.Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51.
5.Zhou C, Wang Z, Sun Y, et al. Sugemalimab versus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim and final analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. Lancet Oncol. 2022;23(2):220-233.
6.Zhou C, Wang Z, Sun Y, et al. GEMSTONE-302: A Phase 3 Study of Platinum-Based Chemotherapy with Placebo or Sugemalimab, a PD-L1mAb, for metastatic NSCLC.WCLC 2021,MA 13.07.
7.Leonardi GC, Gainor JF, Altan M, et al. Safety of Programmed Death-1 Pathway Inhibitors Among Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer and Preexisting Autoimmune Disorders. J Clin Oncol. 2018;36(19):1905-1912.
8.Xie W, Huang H, Xiao S, Fan Y, Deng X, Zhang Z. Immune checkpoint inhibitors therapies in patients with cancer and preexisting autoimmune diseases: A meta-analysis of observational studies. Autoimmun Rev. 2020;19(12):102687.
9.Dhillon S, Duggan S. Sugemalimab: First Approval. Drugs. 2022;82(5):593-599.
PP-CEJ-CHN-0548
到期日 ：2024-11-17
排版编辑：YHR
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