病史
患者男性，55岁，主因“确诊胃癌肝转移、腹腔及腹膜后淋巴结转移2天”于2009年12月20日入我院进一步治疗。
患者于2009年12月18日在当地医院体检行腹部B超检查时发现肝内多发占位性病变，最大者为3.9×3.7cm，腹膜后多个肿大淋巴结，大小为3.4×2.2cm。腹部CT平扫+增强示：肝内可见多发占位性病变，胃小弯侧淋巴结及腹膜后可见多个肿大淋巴结。2009年12月19日就诊于我院行胃镜检查，病理示：胃（底）中-低分化腺癌，累及鳞状上皮粘膜。免疫组化：HER-1(-)，HER-2(++)，p53(-)，Ki-67(+<5%)，VEGF(++)。患者偶有上腹部不适，体重无明显变化。为进一步治疗收住我院。
既往史：2008年确诊为高血压，烟酒史30年，无肿瘤相关及其他遗传病史。
体格检查
入院时，体温36.7℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压124/69mmHg。KPS评分：90分，体表面积：1.83m2。神志清楚，营养中等，查体合作。全身皮肤粘膜未见黄染及出血点，左锁骨上触及肿大多发浅表淋巴结，大小1cm左右，质地偏硬，可活动，与皮肤无粘连。眼睑无浮肿，巩膜未见黄染。颈部未见颈静脉充盈及颈动脉异常搏动。双肺未闻干、湿性罗音。心界未见扩大，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，未闻及心包摩擦音。全腹无压痛，肝脾肋下未触及，未扪及肿块，无移动性浊音，肠鸣音正常，双下肢无凹陷性水肿。
实验室检查
肿瘤标记物（2009-12-19我院）：CEA 3.66ug/L，CA19-9756.7u/ml，CA724 21.47u/ml，CYFRA21-17.01ng/ml,NSE 24.2 ng/ml,余正常。
影像学检查
腹部CT平扫+增强（2009-12-22我院）示：肝脏多发转移瘤，腹膜后淋巴结转移。胸部CT（2009-12-21我院）示左腋窝淋巴结肿大，转移可能性大。
基线检查

胃镜检查
胃镜检查（2009-12-19我院）：贲门见隆起肿物，延伸至胃底大弯后壁，胃底见边缘隆起凹陷性溃疡。病理示：胃（底）中-低分化腺癌，累及鳞状上皮粘膜。免疫组化：HER-1(-)，HER-2(++)，p53(-)，Ki-67(+<5%)，VEGF(++)。
超声检查
2009年12月22日行浅表淋巴结超声超声检查见：左侧锁骨上窝多发低回声结节，符合转移性淋巴结表现。
Her-2基因检测
后补查FISH检测Her-2基因表达结果（2010-1-22我院）回报：HER-2基因扩增。
临床诊断
胃（底）中-低分化腺癌(cTxN+M1 IV期), 肝多发转移, 腹腔、腹膜后淋巴结转移，左锁骨上、左腋窝淋巴结转移。
诊疗经过
2009年12月至2010年05月行第1-8周期“曲妥珠单抗（赫赛汀）+DCF”方案（每3周）一线化疗联合靶向， 由于FISH检测时间长，开始两周期给予单纯化疗，具体用药：多西他赛，100mg，静滴，d1；注射用顺铂，100mg，静滴，d1；氟尿嘧啶，750mg，滴斗入，d1、2，3000mg，泵入，48h；亚叶酸钙，300mg，静滴，d1、2。2周期后复查腹部CT结果提示肝转移及腹腔淋巴结较前缩小，疗效评价MR。
2周期后复查CT
第三周期加用曲妥珠单抗，440mg，静滴，d0；4周期后复查疗效评价PR，6、8周期后复查疗效评价维持PR。
考虑患者身体耐受状况，2010年6月至2011年02月调整为“曲妥珠单抗+XELODA”方案（每3周）维持治疗，每3周期进行复查，疗效评价均为维持PR。 2011年3月至8月调整为单药输注曲妥珠单抗维持治疗（每月1次），期间复查疗效评价均为维持PR，在维持治疗过程中多次MDT讨论建议患者进行手术治疗，但患者均未同意。
 2011年9月20日复查胃镜提示：贲门胃底癌化疗后未见明显癌灶残留，原病灶位置活检病理：（贲门）中分化腺癌。此时再次动员患者手术切除原发灶，同时进行肝转移灶局部治疗，患者及家属仅同意切除原发灶，拒绝肝脏病灶局部处理。2011年10月25日于我院肿瘤外科行腹腔镜辅助近端胃癌切除+空肠营养管置入术。术中见：腹腔粘连，未见有腹水及分泌物，肝、胆、胰、脾脏以及大网膜无异常，双侧结肠旁沟无异常，腹主动脉旁及肠系膜下动脉周围无肿大淋巴结，盆腔未见转移灶。术后病理：胃食管交界处小弯侧中～低分化腺癌，癌组织侵及深肌层，镜下估计肿瘤范围约0.8×0.8cm。上、下切缘未见癌。大、小弯侧淋巴结均未见转移癌，分别为（0/6、0/3），多个淋巴结内见大片坏死，另见多个坏死结节，坏死结节内无淋巴组织，考虑为肿瘤化疗后改变。补充免疫组化：HER-1(弱+)，HER-2(+++)，VEGF(+)，Top-Ⅱα(+<25%)。
鉴于术后病理免疫组化HER-2(+++)，2011年12月至2012年04月继续输注曲妥珠单抗5次。2012年6月至今每3-6月定期复查，均未见复发及转移，末次复查时间为2015年11月25日，疗效评价仍为维持PR，目前患者PFS已达6年余。
讨论问题
如此之晚期的病例是否需要手术？手术的时机如何选择？
胃癌的维持治疗时间究竟需要多长？
肝脏病灶是否需要局部处理？
左锁骨上、腋窝、腹腔淋巴结消失后是否需要局部处理？
病例提供方意见
本例患者为晚期胃癌，确诊时已经多发转移，包括腹腔、腹膜后淋巴结多发转移，左锁骨上、左腋窝淋巴结转移，肝脏多发转移，此类病人中位生存期为1年左右，但该患者为HER-2阳性，历经靶向联合化疗、靶向联合口服化疗维持治疗、手术、术后靶向治疗等综合治疗，目前有效缓解期长达6年之久，是一个比较成功的案例。
对于如此之晚期的病例是否需要手术？手术的时机如何选择？
对于本例晚期胃癌患者，手术治疗并非首选手段。但经化疗及靶向治疗后原发灶及转移灶均明显缩小，维持治疗后各病灶仍然稳定，而原发灶经治疗后虽明显缩小，但病理仍未阳性，所以切除原发灶还是有必要的。国际上目前虽未达成切除原发灶的共识，但对于长期稳定的患者切除原发灶还是有临床意义的，一些回顾性的临床研究已经证实这一点。
为了避免病情进展后出现梗阻、穿孔、出血等并发症后急诊手术的被动性，病情稳定时择期行胃部原发灶的姑息性切除，一方面可以降低手术时的组织创伤，另一方面利于患者术后免疫力的恢复而降低肿瘤进展风险。
对于该类患者手术时机的选择，除出现梗阻、出血、穿孔等并发症需急诊手术外，目前指南尚无统一标准。我们多学科协作组的经验是，一线治疗病情缓解后，经维持治疗3月以上肿瘤仍稳定者，可以考虑选择姑息性手术治疗。如果一线治疗病情缓解后立即手术，一方面患者经多次化疗体力状况一般较差，另一方面患者免疫力较差，加之手术打击，术后可能出现病情快速进展；如果病情进展后再手术，说明肿瘤已出现耐药，并且术后恢复也需要一定时间，有可能延误二线化疗而出现病情进展。
胃癌的维持治疗时间究竟需要多长？
维持治疗，最早在某些良性疾病中应用。在恶性肿瘤中，血液系统疾病最早提及该概念，急性白血病在诱导缓解后，需继续进行巩固治疗、维持治疗、强化治疗以达完全缓解。后来，在非小细胞肺癌、结直肠癌的临床实践中，发现经过一线化疗后，通过给予适当药物的维持治疗，能够带来无进展生存和总生存的获益。对于晚期胃癌，因生存时间较短，目前尚无维持治疗多长时间的相关研究和报道。我们多学科协作组的经验是，一线治疗病情缓解后，经维持治疗6月以上肿瘤仍未出现耐药者，可以考虑停药观察。
肝脏病灶是否需要局部处理？
胃癌患者在发生肝脏转移时往往伴随肝脏以外的转移。如果没有肝外转移，且病灶位于肝脏一叶或直径小于4cm的转移灶及肝脏孤立转移病灶，胃部原发病灶可切除，经一线化疗病情缓解且身体状况良好可以考虑与原发灶一并切除。对于伴有肝外转移者，一般以全身化疗为主。如果全身化疗后肝部病灶仍进展，且有破裂出血风险或产生压迫症状等，可以考虑行肝转移射频消融、肝动脉化疗灌注/肝动脉化疗栓塞等治疗。该患者无上述情况，以全身治疗为主，局部肝脏病灶在长期稳定的状态下是可以考虑局部治疗的。我们MDT的经验是对于类似病灶还是建议进行局部处理的，一方面可以进一步明确转移灶病理诊断，另一方面彻底消除病灶也是有临床获益的，而且影像学的CR/PR未必是病理学的CR/PR。由于患者对局部有些顾虑，加之病灶一直稳定，PET/CT 也未显示代谢，所以一直未进行处理，密切观察中，从目前随访长达5年的时间患者肝部病灶一直处于稳定状态中，加之PET/CT也未显示代谢，肝部病灶有可能完全灭活。
左锁骨上、腋窝、腹腔淋巴结消失后是否需要局部处理？
对于晚期肿瘤患者，我们治疗的目标是延长生存期和提高病人生活质量。如果患者转移淋巴结压迫血管、气管、神经等，出现水肿、憋气及疼痛等症状时需要局部处理改善症状。该患者左锁骨上、腋窝、腹腔淋巴结经治疗后消失，且没有任何临床症状，PET/CT 也未显示代谢，所以暂不需处理。
该患者为HER-2阳性，而且术后病理依然显示HER-2（3+），说明患者是HER-2基因高度依赖的肿瘤，也可以说此患者为HER-2基因驱动的肿瘤，所以对靶向治疗敏感度较高，相比之下预后较好。与肺癌、乳腺癌一样，胃癌特殊的生物学特性目前已受到更多的关注，特别是分子分型（包括基因、蛋白、miRNA等）以及分子标志物等与胃癌临床预后和治疗的相关性研究，以及患者个体差异性的研究（包括单核苷酸多态性、药物代谢等方面的差异），结合MDT的治疗模式，相信未来的几年应该是胃癌靶向治疗飞速发展的阶段。
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