抗EGFR单抗/抗VEGF单抗联合化疗是转移性结直肠癌（mCRC）的标准一线治疗模式，而如何进一步优化和再探索一直备受关注。从开年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）到美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会等国际会议，以及重磅肿瘤学期刊上，诸多结直肠癌领域新进展公布。值此岁末之际，本期【爱肠学院】特邀西安交通大学第一附属医院李恩孝教授，聚焦mCRC一线治疗，系统梳理最新进展，深度剖析研究意义，为临床治疗和研究探索带来指导和启示。
专家介绍
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委
CSCO理事
CSCO胰腺癌专业委员会委员、 GP-NET专委会常委
CSCO胆道肿瘤专委会副主委、中西医结合专委会常委
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
中国康复医学会肿瘤康复专委会常委
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委
中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
《现代肿瘤医学》编委
RAS/BRAF野生型mCRC一线抗EGFR策略获确证，化疗方案、新药物、新模式持续探索
李恩孝教授：抗EGFR单抗联合化疗已经是RAS/BRAF野生型mCRC患者的标准一线治疗，其是否优于抗VEGF单抗治疗一直是领域关注的焦点。回顾两种药物的临床用药时间，西妥昔单抗和贝伐珠单抗分别于2006年和2010年于中国上市用于晚期结直肠癌的治疗，相对而言，西妥昔单抗于中国临床应用时间更长。在循证医学证据方面，今年ASCO会议公布的PARADIGM研究提供了确证性的直接证据。研究探索了RAS野生型mCRC患者中帕尼单抗联合化疗对比贝伐珠单抗联合化疗的疗效。研究主要终点是左半mCRC患者的总生存（OS）；若达到显著性，则继续在全人群中分析OS。结果显示左半mCRC患者中，抗EGFR具有显著更优OS获益，两组中位OS分别为37.9个月vs 34.3个月（HR 0.82, 95%CI 0.68-0.99, P=0.031）。全人群中具有类似结果，两组中位OS分别是36.2个月vs 31.3个月（HR 0.84, 95%CI 0.72-0.98, P=0.030）。此外，帕尼单抗组的反应率和R0切除率均高于贝伐珠单抗组。研究证实了左半和全人群RAS野生型mCRC患者中，一线抗EGFR治疗相比抗VEGF的优效性[1]。抗EGFR单抗联合化疗是RAS野生型mCRC患者的一线治疗良好选择。
ASCO会议报道的另外一项STRATEGIC-1研究，其是首项在RAS/BRAF野生型mCRC患者中进行的多线标准治疗策略研究，评估了以FOLFIRI+西妥昔单抗起始的两线治疗（A组）和以OPTIMOX+贝伐珠单抗起始的三线治疗（B组）策略的疗效与安全性，主要终点是疾病控制持续时间（DDC，定义为各有效治疗序列的PFS总和）。结果显示两组患者的中位DDC无显著差异，A组中位OS较B组具有改善趋势，分别为37.8个月vs 34.4个月（HR=0.97, 95%CI 0.72-1.29，P=0.805），且A组客观缓解率（ORR）更高，两组一线治疗ORR分别为82.4% vs 69.7%；同时具有更佳OS的趋势，患者OS超过3年。该研究提示，以FOLFIRI联合西妥昔单抗初始治疗，进展后使用mFOLFOX6联合贝伐珠单抗的治疗策略，治疗缓解率更高，OS趋势更好（中位OS超过3年）[2]。上述研究结果也进一步验证了抗EGFR单抗用于RAS/BRAF野生型mCRC的疗效。
一项发表在今年ESMO的中国台湾真实世界研究中，西妥昔单抗一线用于RAS野生型mCRC患者中的作用被再次证实。698例RAS野生型mCRC患者接受一线西妥昔单抗为基础的方案治疗，ORR 62.2%，疾病控制率（DCR）88.2%，中位OS 34.6个月，中位PFS 14.7个月；左半较右半mCRC的OS显著更长（36.3个月 vs 19.9个月，P＜0.001），这与既往临床研究、以及在临床实践中观察的治疗效果一致。未接受转移瘤切除术的左半mCRC较右半患者的OS显著延长（29.8个月vs 16.7个月，P＜0.001）[3]。该真实世界研究为临床用药选择和受益患者判断带来了良好提示。
另外一项值得关注的是CAIRO5研究，该研究实际分为两部分，在今年ASCO公布了RAS/BRAF V600E突变型、（和/或）右半患者组的数据；随后在ESMO报道了FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗或帕尼单抗治疗RAS/BRAF V600E野生型左半初始不可切肠癌肝转移患者的疗效数据[4]。结果显示，在左半人群中，两组中位PFS分别是10.6个月 vs 10.3个月（HR=1.12，95%CI 0.84-1.50，P=0.44），无显著差异。帕尼单抗组较贝伐珠单抗组显著增加了ORR（76% vs 52%，P＜0.001）和中位缓解深度（49% vs 33%，P＜0.001），但是并未转化为更高的局部治疗率。参与研究中心评估标准不一可能是影响因素之一，在临床实践中也会遇到此类问题。此外研究显示，转化治疗成功后行局部治疗的患者具有更好结局。
关于一线治疗化疗方案的探索也在进行。TRIPLETE Ⅲ期研究在RAS/BRAF野生型mCRC患者中对比了mFOLFOXIRI+帕尼单抗和mFOLFOX6+帕尼单抗的疗效和安全性。435例患者接受12周期诱导治疗之后以5-FU/LV+帕尼单抗维持治疗。结果显示，两组ORR相似，两药和三药化疗组分别为76% vs 73%（OR 0.87，P=0.526）。早期肿瘤退缩率分别为58% vs 57%，缓解深度分别为47% vs 48%，R0切除率分别为29% vs 25%（OR 0.81，P=0.317），均无显著差异；两组中位PFS 12.3个月 vs 12.7个月（HR 0.88，95%CI 0.70-1.11，P=0.277），也无显著差异。而三药化疗组的3-4级毒性发生率更高，特别是腹泻。结果未能证实增加一线化疗强度可为患者带来额外获益[5]。
EXIST研究是一项在中国11家医院进行的随机、开放标签、非劣效性研究，旨在评估减量伊立替康的mXELIRI方案对比FOLFIRI联合贝伐珠单抗一线治疗mCRC的有效性。结果显示双周XELIRI联合贝伐珠单抗疗效不劣于FOLFIRI+贝伐珠单抗，两组12个月的PFS率分别是43.9% vs 28.8%，中位PFS为10.5个月 vs 9.6个月（HR 0.74，95%CI 0.55-1.01，P=0.056），ORR分别为51.5% vs 47.0%，安全性特征相似[6]，为是否能为患者带来治疗便利性提供了探索方向。另外一项中国VITALITY研究则探索了高剂量维生素C联合FOLFOX±贝伐珠单抗对比FOLFOX±贝伐珠单抗一线治疗mCRC的疗效。结果显示维生素C的加入未能改善患者PFS（中位PFS 8.6个月vs 8.3个月，HR 0.86，95%CI 0.70-1.05，P=0.1），两组ORR和OS均相似。但是对于RAS突变mCRC患者，维生素C的加入可延长PFS（9.2个月vs 7.8个月 HR 0.67，95%CI 0.50-0.91，P=0.01）[7]，RAS突变患者获益更多的原因值得后期更多研究进一步探索。
同时，还有一些新型药物的探索。CPGJ602是一种新型抗EGFR单抗，由徐建明教授团队开展的一项研究探索了其联合化疗一线治疗的作用，结果于今年ASCO上公布。76例RAS/BRAF野生型mCRC患者随机接受CPGJ602+mFOLFOX6双周、CPGJ602+mFOLFOX6单周或西妥昔单抗+mFOLFOX6治疗。16周最佳总缓解率分别为76.7%、78.1%和78.6% [8]。还有研究探索了安罗替尼联合化疗用于mCRC一线治疗的作用。30例RAS/BRAF野生型mCRC患者接受安罗替尼联合奥沙利铂和卡培他滨一线治疗，ORR为76.7%，DCR为93.3%，中位PFS 11.3个月，中位DOR 7.9个月，初步显示出良好疗效[9]。
此外，还有关于治疗模式的探索。IMPROVE研究对比了抗EGFR单抗持续治疗和间歇治疗的模式。RAS/BRAF野生型mCRC患者随机接受FOLFORI+帕尼单抗持续治疗或治疗8周期后停药，进展后再启动治疗。结果显示两组中位PFSOT分别是13.2个月 vs 17.1个月，左半肿瘤中为13.2个月 vs 20.2个月，右半肿瘤为10.7个月 vs 7.9个月。间歇治疗组降低了重度皮肤相关毒性[10]。IMPROVE研究提示，在新冠疫情下，前期诱导治疗有效后给予间歇治疗，可能是一种有效治疗策略，但是需要进一步验证。
抗EGFR单抗维持治疗进展颇丰，单药及联合维持模式显良好获益
李恩孝教授：临床治疗中，对于抗EGFR单抗联合化疗达到疾病稳定（SD）及以上疗效的患者如何行维持治疗的问题备受关注。VALENTINO研究中，帕尼单抗单药维持劣效于帕尼单抗联合5-FU/LV，10个月PFS率分别为49.0% vs59.9%[11]；PANAMA研究显示，帕尼单抗联合化疗组较单纯化疗维持具有PFS获益（8.8个月vs 5.7个月，HR 0.72，80%CI 0.60-0.85，P=0.014）[12]。早期的MACRO-2研究是西妥昔单抗+mFOLFOX6诱导后西妥昔单抗单药维持对比持续治疗的Ⅱ期研究，两组PFS无统计学差异，证实西妥昔单抗单药维持治疗具有不劣于持续治疗的疗效[13]。
今年ESMO公布的ERMES研究探索了RAS/BRAF野生型mCRC患者中FOLFIRI+西妥昔单抗一线治疗后西妥昔单抗单药维持治疗的疗效和安全性。一组患者接受FOLFIRI+西妥昔单抗治疗8周期，之后接受西妥昔单抗单药维持治疗，一组患者接受FOLFIRI+西妥昔单抗持续治疗，主要研究终点为按方案治疗人群（mPP）的PFS（非劣效）和安全性。结果显示，两组mPFS分别是10.0个月 vs 12.2个月（HR 1.30，95%CI 1.03-1.64，非劣效P=0.43），未能证实西妥昔单抗单药维持治疗相比持续治疗的非劣效性。这和前面提及的研究结果不一致。研究者分析，研究脱落率高于预期（40% vs 20%），后续统计学效力降低可能损害了研究结果。PFS亚组分析结果支持左半患者中西妥昔单抗单药维持治疗，值得进一步研究。此外，西妥昔单抗单药维持治疗组OS数据良好，且≥3级AE发生率更低，提示可能是经选患者的良好选择[14]。
TIME-PRODIGE 28 UNICANCER研究同样探索了西妥昔单抗单药维持治疗的疗效。RAS野生型mCRC患者接受FOLFIRI+西妥昔单抗诱导治疗8周期后，疾病稳定的患者随机接受西妥昔单抗单药维持治疗或观察，疾病进展后继续FOLFIRI+西妥昔单抗治疗8周期，疾病稳定患者再次进入西妥昔单抗单药治疗或观察阶段。该研究设计较为符合临床实际需求，因为前期抗EGFR治疗8周期有效的患者，再次进展后可采用再挑战或再引入策略。结果显示，西妥昔单抗单药维持治疗组和观察组的6个月无进展率（PFR）分别是39% vs 6%，未达到预设终点。但是，中位PFS 5.7个月 vs 2.0个月，显示出具有临床有意义的差异，提示了抗EGFR单抗维持治疗的获益[15]。基于目前的研究进展和经验而言，对于前期获益较大或PS评分相对较好的患者，个人更倾向于西妥昔单抗联合5-FU/LV维持治疗；而对于PS评分、营养状况较差或出现恶病质的患者，亦可选择西妥昔单抗单药维持治疗。
在今年最新发布的ESMO指南中，对于以奥沙利铂为基础化疗方案联合抗EGFR单抗一线治疗后，推荐非进展患者可考虑氟尿嘧啶联合抗EGFR单抗维持治疗[II,B]；若一线化疗方案采用FOLFIRI，由于缺乏累积毒性，建议行伊立替康持续治疗，直至疾病进展[V,B]；另外，维持治疗期间疾病进展后应重新引入初始成功的诱导治疗方案[III,B][16]。这与我们临床实践较为一致，也符合晚期结直肠癌多线治疗获益优于少线治疗患者的认知。
特殊分子分型mCRC一线治疗蓬勃发展，耐药标志物探索助力精准决策
李恩孝教授：RAS野生型mCRC患者的一线治疗模式已经明确，对于其他分子分型如BRAF、KRAS、HER2、POLE等罕见靶点异常的患者治疗愈发受到关注。全球结直肠癌患者中，BRAF突变率约为10%~15%，其中90%为BRAF V600E突变[17]。该类患者治疗效果较差，治疗近期有效率在35%左右，中位PFS不足6个月[18,19]，尚无最佳治疗模式。目前，其一线标准治疗推荐为两药或三药化疗联合贝伐珠单抗；基于SWOG S1406研究[19]和BEACON研究[20]，二线及以上治疗推荐伊立替康＋西妥昔单抗＋维莫非尼或者康奈非尼＋西妥昔单抗±比美替尼方案治疗，改变了西妥昔单抗不可用于突变型患者的认知。Ⅲ期BREAKWATER研究是针对BRAF V600E突变mCRC一线治疗的研究，患者接受康奈非尼+西妥昔单抗（EC）+mFOLFOX6或FOLFIRI作为一线或二线治疗。结果显示方案的安全性和药代动力学数据良好，并初步显示出优异的抗肿瘤活性。早期安全引入结果显示，康奈非尼对于奥沙利铂的药代动力学没有影响，但是对于伊立替康和SN38的暴露量降低了25%；一线治疗的ORR分别是68.4%和66.7%，中位PFS分别是9.9个月和不可评估（NR）[21]。数据优于一线化疗历史数据，有望改变BRAF突变mCRC的临床实践，后续将进一步验证EC联合mFOLFOX6的疗效，值得期待。
针对既往认为不可成药的KRAS突变，CodeBreak 100研究[22]和KRYSTAL-1研究[23]分别证明了KRAS抑制剂Sotorasib和Adagrasib±西妥昔单抗的有效性。今年ESMO大会上公布的CodeBreak 101研究Ⅰb期结果进一步验证了Sotorasib+帕尼单抗在化疗难治性患者中的治疗前景，ORR为30%，DCR达93%[24]，目前Sotorasib+帕尼单抗+FOLFIRI用于初治患者的Ⅰb期研究正在进行中[25]，期待未来结果的公布。
对于dMMR/MSI-H型mCRC患者，KEYNOTE-177研究已证实帕博利珠单抗在一线治疗中的获益优于标准化疗联合靶向药物[26]。MSS型“冷肿瘤”患者的免疫治疗成为目前的研究热点。继REGONIVO研究结果公布后，国内也有多项免疫联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研究开展探索，整体而言，该策略的有效率为15%左右，总生存时间为5~15个月[27,28]；事实上，北美研究中也未能重复日本REGONIVO研究结果[29]，因此，该策略的应用值得进一步探索。
近年来，在免疫联合抗EGFR和抗VEGFR方面亦有多项进展。我们知道，西妥昔单抗作为IgG1单克隆抗体，可诱导抗体依赖细胞毒作用，促进Ⅱ类MHC表达，进而促进抗原提呈和增强免疫反应，和免疫治疗具有潜在协同作用。Ⅱ期AVETUX研究探索了西妥昔单抗+Avelumab+mFOLFOX6一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者的疗效，研究未对患者MSI状态进行选择，纳入的MSS型患者占比92%。结果显示总人群ORR达到81%，早期肿瘤退缩（ETS）率为81%，中位随访16.2个月，12个月PFS率40%，中位OS尚未达到[30]。该研究提示，抗EGFR单抗联合免疫检查点抑制剂以及标准化疗可为MSS型肠癌患者带来获益，有望为该类患者带来新的治疗策略。此外，西妥昔单抗+Avelumab联合mFOLFOXIRI一线治疗MSS型RAS野生型mCRC患者的Ⅱ期AVETRIC研究正在进行中（NCT04513951）。今年ASCO年会上公布一项康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗MSS型BRAF V600E突变mCRC的Ⅰ/Ⅱ期研究。26例患者入组，24例患者可评估，3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为15%。总缓解率50%，DCR 96%，中位PFS 7.4个月，中位OS 15.1个月[31]。方案初步显示出活性且耐受性良好，进一步验证了抗EGFR联合免疫检查点抑制剂在MSS型肠癌患者中的有效性。
抗血管生成药物可产生炎性肿瘤微环境（TME），降低血管渗透性和TME浸润，降低肿瘤相关巨噬细胞增殖，阻滞IFN-γ等作用，因而可能和PD-1/PD-L1抑制剂具有协同作用。今年的ASCO GI会议上，一项瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS型CRC患者的Ⅱ期研究公布的探索性分析结果显示，患者部分基线免疫生物标志物以及抗血管生成生物标志物与治疗反应相关[32]，提示免疫联合抗血管生成治疗可为部分亚组患者带来获益。此外，今年ASCO报道的一项来自中国的研究，是信迪利单抗联合CAPEOX和贝伐珠单抗一线治疗RAS突变MSS型mCRC患者，ORR 84%，DCR 100%，中位PFS尚未达到[33]，显示初步疗效。因此，免疫联合化疗及抗血管生成治疗的最佳方式和方案还需要进一步探索。
此外，在抗EGFR耐药生物标志物探索方面既往已有诸多探索。我们知道，化疗联合抗EGFR治疗已经是RAS野生型mCRC患者的标准一线治疗。接受抗EGFR单抗治疗的患者会发生获得性基因组改变（Acq-GAs），被认为是耐药的主要机制，但是对CALGB/SWOG-80405研究中患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）分析显示，一线西妥昔单抗联合化疗进展后，仅6.6%的患者发生≥1个Acq-GAs，明显低于后线治疗的发生率（62.0%），且也低于抗VEGF联合化疗组（10.1%），提示一线治疗不同的耐药机制[34]，为西妥昔单抗更前线治疗从基因水平奠定了基础，也为后续临床治疗和研究探索带来了启示。
以上即是针对2022年晚期结直肠癌一线以及维持治疗关键研究的梳理与回顾，相信策略优化、新型药物以及生物标志物等方面的不断探索，将助力晚期结直肠癌诊疗更为规范化、精准化和个体化。
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