近期，美国癌症学会官方期刊《临床医师癌症杂志》（CA：A Cancer Journal for Clinicians）正式刊发“Antibody–drug conjugates: Smart chemotherapy delivery across tumor histologies”一文，阐述了抗肿瘤治疗策略从以组织学为基础走向基于分子生物学的过程中，ADC类药物的机遇与挑战。小编精简整理，一起学习下吧。
ADC药物研发背景：“魔法子弹”概念提出
截至文献发表，FDA已批准了4种与组织学无关的适应症：用于NTRK融合阳性实体瘤的拉罗替尼和恩曲替尼；用于MSI-H的帕博利珠单抗和Dostarlimab，以及用于TMB-H的肿瘤的帕博利珠单抗。
与此同时，细胞毒化疗作为传统肿瘤治疗的基石地位正在被颠覆。随着基于肿瘤分子和免疫学的深度认识，肿瘤药物的开发已转向针对特定分子变异或刺激针对恶性肿瘤免疫反应的药物。
20世纪年代初，Paul Ehrlich构想了“魔法子弹”的概念，即创造出一种能直接到达预期细胞目标结构同时又对正常组织无害的药物。因此，基于药物特点，ADC一出世就获得了“魔法子弹”的美誉。ADC主要由3个主要元素构成：单克隆抗体、连接子和有效载荷，其中创新结构的连接子和有效载荷可增强药物向肿瘤细胞的递送，并可提高特异性靶向肿瘤抗原的活性。
虽然理论上，连接子可以连接各类抗肿瘤药物，但目前为止的ADC的开发仍以细胞毒药物为主，但若细胞毒药物未能成功结合（脱靶），可能引起不可耐受的毒性。就这个层面，可以说，目前获批的ADC是通过药剂学“特洛伊木马机制”杀死癌细胞的靶向化疗药物。
ADC临床现状：FDA已批准的四款ADC药物
2013年以来，FDA已批准4个ADC药物用于治疗实体瘤的6个适应症，包括：
DM1和T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌
HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性疾病，占所有乳腺癌的15%~20%。自曲妥珠单抗联合化疗改善总生存期（OS）以来，FDA批准的抗HER2药物激增，截至2021年6月，批准了8种抗HER2药物，包括单抗类、TKI和ADC。
T-DM1，由曲妥珠单抗通过不可裂解连接子连接到DM1（细胞毒性微管抑制剂），药物抗体比（DAR）为3.5:1，是同类药物中首个获批用于实体瘤的ADC。基于Ⅲ期研究EMILIA研究，T-DM1已成为转移性HER2阳性乳腺癌的标准二线治疗。虽然乳腺癌一线标准治疗已发生改变，如曲妥珠单抗-帕妥珠单抗+紫杉醇（THP）逐渐成为一线治疗，但近期的分析显示，即使在一线THP治疗进展后，T-DM1仍有抗肿瘤活性。
T-DXd是一种由曲妥珠单抗和四肽可裂解连接子结合Exatecan的衍生物Deruxtecan(DXd)，DAR为8:1。2020年12月，基于DESTINY-Breast 01研究，FDA加速批准T-DXd用于接受过≥2种既往抗HER2方案的转移性HER2阳性乳腺癌。
在DESTINY-Breast 01中，所有患者都接受过T-DM1的治疗，由此认为，T-Dxd突出抗肿瘤活性可能由于其特定药物性质和特别的生化差异，包括与T-DM1相比增加的DAR；有效载荷的作用机制，即直接抑制拓扑异构酶Ⅰ而非微管，以及旁观者杀伤效应的潜在诱导。在首个对比2种ADC疗效的Ⅲ期研究DESTINY-Breast 03中，T-DM1和T-Dxd头对头治疗HER2阳性转移性乳腺癌，T-Dxd在PFS和客观缓解率(ORR)更具优势，OS改善也具积极趋势。
T-DXd治疗晚期胃癌
HER2过表达或扩增（HER2IHC3+/IHC2+且FISH+）在转移性胃癌中发生率约20%。抗HER2+化疗联合在晚期胃癌一线治疗疗效突出，但THP组合并未显示出疗效。DESTINY-Gastric 01中，T-DXd治疗接受过≥2种既往治疗方案的HER2阳性胃癌时显示出更高的疗效。基于这些数据，2021年1月，FDA批准T-DXd用于先前接受基于曲妥珠单抗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌患者。
戈沙妥珠单抗、Enfortumab Vedotin治疗尿路上皮癌
Enfortumab vedotin（EV）是首个FDA批准用于尿路上皮癌的ADC，主要由靶向于Nectin-4的人IgG1单克隆抗体与细胞毒制剂MMAE通过mc-vc-PABC连接而成。临床前观察表明，EV与T-DXd相似，具有引发抗原阴性细胞的旁观者杀伤效应。
FDA批准的第二款治疗尿路上皮癌的戈沙妥珠单抗的作用靶点Trop-2称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，其膜内结构域可以通过磷酸化介导多种信号通路，在肿瘤细胞增殖、分化和转移中扮演重要角色。
Tisotumab vedotin治疗宫颈癌
2021年9月，FDA加速批准了Tisotumabvedotin，一种组织因子定向抗体和微管抑制剂偶联物，用于化疗期间或化疗后进展的复发性或转移性宫颈癌患者。
ADC临床开发：从多组织学Ⅰ期试验转向篮子试验
除了上述乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、宫颈癌适应症，这4种ADC也被证明对其他组织学亚型具有抗肿瘤活性，如结直肠癌、肺癌、子宫内膜癌等。这是由于HER2、Trop-2、Nectin-4和其他抗原在多种癌症中均有表达，并由此假设，ADC靶向此类抗原可在实体瘤中实现广谱活性。
基于分子而非基于组织学的肿瘤治疗策略，实际上源于Ⅰ期剂量探索研究，在这类研究的传统招募方式中，招募患者时不考虑肿瘤组织学，来确定最佳药物剂量。这种模式在ADC的首次临床经验中也被注意到，如20世纪80年代抗体长春花偶联物KS1/4-DAVLB的Ⅰ期研究招募了各种肿瘤来源的腺癌，在抗LewisY药物免疫偶联物BR96-多柔比星的Ⅰ期试验中入组了任何表达Lewis Y的癌症患者。
但T-DM1的首次人体Ⅰ期研究仍仅限于HER2阳性转移性乳腺癌患者。这是由于在乳腺癌中，与正常组织相比，乳腺癌细胞过表达HER2水平高了几个数量级。T-DM1在乳腺癌中的观察到的显著疗效和安全性使其获得快速批准，推动其快速开发。
而在其他HER2过表达肿瘤类型中，T-DM1取得了较乳腺癌中次优的临床活性。不同临床活性的关键原因可归纳为：不同肿瘤空间和时间的HER2异质性，肿瘤潜在的基因组复杂性，以及肿瘤微环境中有效载荷药物递送和肿瘤组织学活性差异等。
由于高ADR、可裂解的连接子以及可诱导旁观者效应的膜渗透有效载荷，新一代ADC理论上能在表达抗体部分靶向抗原（如HER2、Trop2、Nectin-4等）的任何肿瘤中发挥抗肿瘤活性。而这一理论也被越来越多的临床证据支持，其中包括正在进行中的多种肿瘤组织学的ADC药物的篮子试验。
但研究也显示，ADC 最佳生物标志物似乎对每种药物都是特定的，相同的生物标志物根据 ADC 的特性表现出不同的适用性。其次，免疫组化表达以外的其他生物标志物如Trop-2、Nectin-4、HER2等可能有助于特定癌症类型的ADC患者选择。第三，即使是在没有选择生物标志物的情况下开发和批准的 ADC，活性也可能取决于靶点的表达，因此有必要进一步研究预测性生物标志物以提高其治疗价值并协助临床决策。
小结
新型ADC在共同抗原表达的多种恶性肿瘤中具有活性，反映了与组织学无关的靶向治疗的经验。这种新兴模式带来了一些挑战，包括识别最佳生物标志物以预测ADC活性等。如果这些挑战得到充分解决，未来十年可能会出现与肿瘤部位无关的积极治疗趋势。
Tarantino P, Carmagnani Pestana R, Corti C, Modi S, Bardia A, Tolaney SM, Cortes J, Soria JC, Curigliano G. Antibody-drug conjugates: Smart chemotherapy delivery across tumor histologies. CA Cancer J Clin. 2022 Mar;72(2):165-182.
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