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EGFR阳性c-Met+NSCLC治疗新前沿

2022年11月22日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

摘要：近年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗虽取得长足进步，但仍有许多临床治疗需求未得到满足。近日JCO杂志发表了来自多个国家地区共同进行的一项Ib期研究，探讨Telisotuzumab Vedotin联合厄洛替尼治疗酪氨酸激酶抑剂（TKI）治疗进展的EGFR突变（EGFR阳性）c-Met高表达（c-Met+）NSCLC的疗效和安全性，结果显示该治疗安全性可接受，抗肿瘤活性极具前景。随后Dana-Farber癌症研究所和希望之城国家医疗中心的二位教授联名发表评论，认为这项研究可能开启了NSCLC同时靶向c-Met和EGFR的新战线。

MET基因和c-Met蛋白

c-Met是跨膜受体酪氨酸激酶，由MET原癌基因编码，约50%NSCLC中高表达，主要驱动改变包括MET扩增、MET外显子14跳跃突变和MET融合，其中MET扩增是EGFR TKI获得性耐药的驱动因素之一。c-Met+可与MET基因的驱动改变同时存在，也可单独存在，因此成为可能的治疗靶点。

Telisotuzumab vedotin

Telisotuzumab vedotin（ABBV-399；Teliso-V）是首个使用可裂解连接子将靶向c-Met的人源化单克隆抗体（ABT-700）和MMAE（monomethyl auristatin E，微管聚合抑制剂）联接起来的抗体-药物耦合剂（ADC）。Teliso-V裂解后释放的MMAE既可导致c-Met+细胞死亡，也可导致邻近细胞死亡（旁观者效应）。临床前研究显示，Teliso-V对MET扩增癌细胞和c-Met+癌细胞有效，无论这些细胞生存是否依赖MET信号。首个Teliso-V单药治疗c-Met+NSCLC的人体研究显示，Teliso-V安全性良好，抗肿瘤活性很具前景，并确定每21天2.7mg/kg作为推荐的II期剂量（RP2D）。

研究方法

c-Met+NSCLC患者≥18岁（后续招募需EGFR阳性，EGFR TKI治疗后进展），Teliso-V（2.7mg/kg，每21天）+厄洛替尼（150mg，每天1次）治疗。终点包括安全性、药代动力学、客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS）。可评估疗效人群至少进行过一次基线后检查且c-Met+[定义为组织学（H）-评分≥150]，c-Met H-评分≥225定义为c-Met-high。

Teliso-V+厄洛替尼联合治疗未增加安全隐患

1.神经病变是最常见

Teliso-V+厄洛替尼治疗c-Met+NSCLC患者的安全性可接受。招募的42例患者（N= 36疗效可评估）中，神经病变是最常见不良事件，24/42例（57%）经历了至少一次事件，多数为轻度（仅12%≥3级），外周感觉神经病变发生率（43%）。这些改变与MMAE的不良反应吻合，与其他含MMAE的ADC相似。这项研究中86%患者曾接受过化疗，部分患者曾有神经病变病史，这是后续神经病变的危险因素。

2.其他毒性

14%患者发生1-2级角膜炎，无≥3级角膜炎。Teliso-V+厄洛替尼的其他所有眼部毒性发生率≤5%，低于其他含MMAE ADC药物的发生率。
与靶向c-Met相关的毒性包括外周水肿（12%）和低蛋白血症（33%），无≥3级外周水肿或低蛋白血症。
皮肤毒性发生率高于厄洛替尼单药，多为低级别（2例≥3级）。研究中超过一半患者接受过≥3种EGFR TKI治疗，可能对EGFR TKI介导的皮肤毒性过度敏感。
发生6个≥3级肺栓塞（PE）事件，与Teliso-V相关。Teliso-V单药治疗发生PE较少，因此需进一步明确是否与Teliso-V+厄洛替尼联合治疗相关。

Teliso-V+厄洛替尼的抗肿瘤活性很有前景

疗效可评估患者的中位PFS为5.9个月（95%CI，2.8-未达到）。总人群的ORR和DCR分别为30.6%和86.1%，高于Teliso-V单药治疗的18.8%和56.3%，EGFR阳性患者的ORR和DCR分别为32.1%和85.7%（表1）。非T790M+患者的中位PFS（6.8个月）高于T790M+（3.7个月），非T790M+患者可能从Teliso-V+厄洛替尼治疗中获益更多（表2）。不能确定抗肿瘤活性是否仅由Teliso-V所致，需进一步明确。

表1 疗效总结

表2 亚组分析

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Teliso-V与c-Met TKI作用机制不同

这项研究显示，c-Met+NSCLC H-评分越高肿瘤缓解率越高，与Teliso-V的作用机制一致。
c-Met TKI治疗必须依赖MET信号，需有基因改变如MET扩增或MET外显子14跳跃突变，通常对c-Met+但无MET基因改变的肿瘤无治疗作用，已获批的capmatinib和tepotinib是c-Met TKI的代表药物。Teliso-V既可直接杀伤肿瘤细胞，也可抑制c-MET信号，因此既能作用于MET扩增，肿瘤也能作用于c-Met+但无扩增肿瘤，扩大了可能的获益人群。

研究带来的思考

这项研究带来的思考就是EGFR阳性c-Met+NSCLC患者的未来治疗应如何发展。目前已有或在研的EGFR抑制剂克服耐药，这些药物与Teliso-V联合治疗是否有进一步获益值得探讨；同时靶向EGFR和c-Met的双特异性抗体也在研究中（amivantanab、MCLA-129）；此外免疫原性细胞死亡可能与ADCs有关，将ADC与免疫检查点抑制剂联合也有很大可能。

参考文献

[1] Sattler M, Salgia R. Exploring the Next Frontier in Non-Small-Cell Lung Cancer With High MET and Mutated Epidermal Growth Factor Receptor. J Clin Oncol. 2022;JCO2202086. doi:10.1200/JCO.22.02086
[2] Camidge DR, Barlesi F, Goldman JW, et al. Phase Ib Study of Telisotuzumab Vedotin in Combination With Erlotinib in Patients With c-Met Protein-Expressing Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022;JCO2200739. doi:10.1200/JCO.22.00739

责任编辑：肿瘤资讯-橘杏
排版编辑：肿瘤资讯-橘杏

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