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MSS/pMMR型LARC的免疫治疗一筹莫展？来看这篇解疑答惑

2022年11月15日

作者：肿瘤资讯

来源：CSCO

在结直肠癌患者中，微卫星稳定/错配基因修复熟练（MSS/pMMR）型超过90%，其余则为微卫星不稳定/错配基因修复缺陷（MSI-H/dMMR），免疫治疗对于后者的益处已被充分证实。然而，MSS/pMMR型结直肠癌患者的免疫治疗前路如何？让我们跟随华中科技大学附属协和医院张涛教授的讲解，一同来学习相关前沿进展。

MSI-H/dMMR vs.MSS/pMMR

MSI-H/dMMR型局部进展期结直肠癌（LARC）与MSS/pMMR型LARC的肿瘤微环境（TME）大相径庭，这导致两者治疗方式上存在差异（图1）。

图1.两种分型的TME差异（来源：CSCO官网）

MSI-H/dMMR亚型对于免疫治疗敏感，疗效较好。而MSS/pMMR亚型则治疗更为复杂，需要动用化疗、放疗、靶向治疗、疫苗等多种方式，激活免疫微环境，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，使得免疫治疗疗效有所提升。
因此，在LARC治疗模式中，不仅要考虑临床分层、治疗目标分层，还要考虑分子分层，即把MSI-H/dMMR与MSS/pMMR两类人群的术前免疫治疗分开来看。

免疫治疗时代的机遇：免疫治疗越早越好

2022ASCO年会上，由纪念斯隆凯瑟琳癌症中心团队进行的研究（LBA5）中有14例病人均达到临床完全缓解（cCR）¹；国内中山六院邓艳红教授团队主导的临床研究中，单药免疫治疗组患者获得65%的病理完全缓解（pCR）率，免疫联合治疗组患者的pCR率则为88%²。两项研究再次证实，MSI-H/dMMR的结直肠癌人群适宜接受免疫治疗且疗效较好。

为了使得占比更大的MSS/pMMR型LARC的患者（约90%）在免疫治疗中获益更多，肿瘤学者在该类研究的探索中从未停下脚步。
尽管在KEYNOTE-016研究中，晚期结直肠癌患者接受免疫单药的疗效为0；但PICC研究显示，在接受新辅助免疫治疗的人群中，15例pMMR亚型结直肠癌患者中有3例达到主要病理学缓解（MPR）,其中2例为pCR，1例为部分缓解（PR）²。
由此可见，相比于晚期结直肠癌姑息治疗，将免疫治疗提早移至新辅助治疗阶段更有前景。

MSS/pMMR亚型人群的免疫治疗探索

新辅助放化疗及免疫治疗在LARC中的探索从未停止。将数据整合起来（表1），我们可以看到局晚期结直肠癌的放化疗联合免疫新辅助治疗的趋势有二：①接受短程放疗的患者pCR率相对于长程放疗较高；②短程放疗后序贯化疗联合免疫优于长程同步放化疗联合免疫治疗。

表1.MSS/pMMR亚型人群中免疫治疗的研究探索^3~8

免疫治疗时代的挑战：疗效标准有待统一

首先，临床完全缓解（cCR）评定标准不一。纪念斯隆凯瑟琳癌症中心Andrea Cercek教授团队使用超声内镜+组织病理学+PET-CT+MRI的评估方式¹；国内临床医生则多依赖超声内镜及影像学评估。
其次，免疫治疗的疗效预测标准尚未确定，可纳入考虑的有肿瘤微环境免疫评分、ctDNA、MRD检测等，但仍需进一步研究加以探索。

总结

总而言之，免疫联合传统治疗的近期数据可观，远期生存结果值得期待；在免疫治疗时代下，做好精准医学的加法，利用好微卫星/错配修复基因分子分型这一利器，以及做好精准医学的减法，克服cCR评定差异、疗效评定标准不一等难题，将是LARC治疗值得努力的未来方向；相信在日后的指南推荐中，结直肠癌的新辅助治疗必定会有相应的内容改写。

参考文献

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https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/204608