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十邑论坛第166期 | 走近ASCO研究进展：靶向不可成药的TP53和PPAR-α

2022年11月08日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。TP53和PPAR-α长期以来被认为不可成药。随着研究深入，研究者开发出针对2个靶点的化合物，并在初步临床研究中证实了药物活性。第166期十邑论坛对这2个靶点及治疗情况进行概览。

尹一解读

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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

既往TP53和PPAR-α被认为是不可成药靶点。陆续有研究者开发出针对这些靶点的治疗新药物。针对这些靶点的治疗首先需要明确2个问题：为什么这些靶点不可成药？这些靶点是肿瘤治疗中的相关靶点吗？

P53

p53是一种关键的肿瘤抑制蛋白，MDM2是其主要的负调控蛋白，MDM2介导的p53蛋白在蛋白酶体中的泛素化和降解，而p53调控MDM2转录，形成负反馈循环。MDM2可调控p53，p53在癌症中是一种肿瘤抑制因子（图1）。约55%的实体瘤具有TP53基因突变。然而和致癌基因相比，TP53突变没有明显热点。

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图1 p53作用机制

含有野生型TP53的肿瘤中，主要治疗策略是破坏p53和MDM2之间的相互作用。p53上的结构域在和MDM2相互作用时采用α螺旋结构。MDM2是一种球状蛋白，有一个和p53顶部结构域结合的基团。野生型p53成药的挑战在于找到合适的化合物，并以更高的亲和力和MDM2结合以取代p53。这就是MDM2抑制剂的作用机制。p53的结构突变阻止了p53中央DNA结合域的适当折叠，以突变型p53为靶点的化合物应能恢复p53的构象，使其再次能够与DNA相互作用。p53 Y220C突变产生了一个疏水裂缝，远离结合DNA和其他蛋白质所需的结构域，PC14586稳定了DNA结合区域，使其能够再次与DNA结合，并且不干扰其他蛋白质的结合（图2）。

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图2 PC14586作用机制

PPAR-α及其在代谢重编程中的作用

代谢重编程是癌症的标志之一，而脂肪酸氧化是某些类型肿瘤的生存机制。脂肪酸氧化由一系列循环反应组成，长链脂肪酸变短，产生氧化还原辅酶，最终以ATP的形式转化为能量。过氧化物酶体增殖激活受体，PPAR是配体，诱导转录因子，属于核激素受体家族。PPAR受体有3种亚型，PPAR-α是主要的脂质代谢调节因子。纤维蛋白是PPAR-α的激动剂，而TPST-1120是拮抗剂。当脂肪酸进入细胞时，可结合PPAR-α，激活NF-κ通路的换能器和参与脂肪酸氧化的不同基因。TPST-1120可促进这些基因的转录，抑制脂肪酸氧化（图3）。

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图3 TPST-1120作用机制

药物临床研究数据和患者选择策略

PC14586的临床研究中选择了具有TP53 p.Y220C突变的患者，这是第9个TP53最常见突变和最常见的结构变异。在全球范围内实体瘤中发生率为1%。BI 907828是针对TP53野生型的肿瘤患者，其中脂肪肉瘤患者均有MDM2扩增，绝大多数为TP53野生型。对于TPST-1120，研究者已经鉴定出脂肪酸氧化的依赖特征，并在TCGA数据库中对其进行了分析。鉴于这些结果，已经确定了一些可能更依赖于脂肪酸氧化的组织，并实施组织富集策略。

表格对初步研究数据进行总结（表1）。PC14586的单药剂量递增研究中，推荐2期剂量（RP2D）尚未确定。今年ASCO年会公布了BI 907828在脂肪肉瘤患者中的剂量递增数据。TPST-1120研究探索了单药和联合纳武利尤单抗应用的数据。

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表1 3种新型药物临床研究汇总

安全性方面，PC14586耐受性良好，剂量限制毒性（DLTs）主要四3级ALT/AST升高和急性肾损伤，均为剂量依赖性。BI 907828的主要DLTs是恶心，血小板减少，中性粒细胞减少和小肠结肠炎，图中标红患者因不良事件（AE）而停药，这些患者均接受了高于RP2D的治疗剂量（图4）。TPST-1120未发生DLTs，耐受性良好，没有明确代谢性毒性，但是联合纳武利尤单抗时具有更高的3级AE发生率。

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图4 BI 907828的患者停药情况

3种化合物均显示出抗肿瘤活性。PC14586在不同类型肿瘤中都有反应，1例小细胞肺癌患者反应良好，但是7例卵巢癌患者中仅2例反应（图5）。还需要探索影响肿瘤反应的基因组背景。

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图5 PC14586反应情况

BI 907828在去分化型脂肪肉瘤中反应率（ORR）为12%，在分化良好的脂肪肉瘤中ORR为26%，数值上高于以往MDM2抑制剂（图6）。需要明确MDM2扩增水平和反应之间是否存在相关性。

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图6 BI 907828反应情况

TPST-1120可诱导IDH1突变胆管癌患者长时间的疾病稳定（图7）。和纳武利尤单抗联合治疗组中3例患者达到部分缓解（PR），其中2例为接受过免疫治疗的肾细胞癌患者。

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图7 TPST-1120诱导胆管癌患者长期疾病稳定

目前没有关于PC14586的药效学标记来确认通路的恢复。尽管TPST-1120对PPAR-α显示了靶向调节效应，还需要更多患者数据来确认。

未来研究方向方面，PC14586将继续进行剂量递增，直至确定R2PD。BI 907828在脂肪肉瘤中具有坚实的发展计划，但是其他MDM2扩增、TP53野生型肿瘤中活性如何值得探索。TPST-1120将在肝细胞癌中与阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合开发，因为部分肝细胞癌显示出对脂肪酸氧化的依赖。

小结

PC14586是TP53 p.Y220C突变体中第一个结构修正药物，并首次显示出抗肿瘤活性，R2PD还需要在未来研究中确定。BI 90782是第二代MDM2抑制剂，在脂肪肉瘤中显示出活性，正在等待更多的生物标志物研究。TPST-1120是第一个靶向PPAR-α的药物，与纳武利尤单抗联合在免疫治疗进展的肾细胞癌患者中显示出活性。期待更多关于生物标志物的研究数据。这些研究证实了TP53和PPAR-α靶点的可成药性。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/166.pptx

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：xiaodong