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1. MET 外显子14跳跃突变晚期NSCLC在真实世界临床实践中的治疗模式和无进展生存期 [1]
Treatment patterns and progression-free survival in MET exon 14 (METex14) skipping advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) in real-world clinical practice.
Cheryl Ho, et al.
Poster 1180p, Presented at the 2022 European Society for Medical Oncology (ESMO) congress
背景：MET外显子14（METex14）跳跃突变是一种致癌驱动突变，存在于3-4%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。自2020年MET特异性TKI首次获得监管批准以来，特泊替尼和卡马替尼已在许多国家获批。在II期VISION研究中，特泊替尼在携带METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者（N = 313；数据截止日期：2022年2月20日）中显示出积极持久的临床疗效，客观缓解率（ORR）为50.8%（95% CI：45.1, 56.5），中位缓解持续时间（mDOR）为18.0个月（95% CI：12.4, ne），中位无进展生存期（mPFS）为11.2个月（95% CI：9.5, 13.8）。由于缺少在携带METex14跳跃突变的晚期NSCLC中展开的随机研究，要评估MET-TKI相较于常用治疗方法（如化疗和免疫治疗）的有效性，需要探索可替代这类研究的对比性数据。我们汇总了5个真实世界来源的携带METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者在MET-TKI获批前接受治疗的数据，报告其治疗模式和PFS。
方法：患者水平的数据来自5个真实世界数据源。将患者病历导入到通用数据模型中，该模型对吸烟史和组织学等基线特征采用一致定义，并采用与VISION研究一致的入选/排除标准。一线治疗定义为诊断为晚期或转移性疾病后接受的首次治疗，相应计算后续治疗线数。在各线治疗中，治疗类型归类为：免疫治疗、化疗、靶向治疗（不包括MET抑制剂）或MET抑制剂治疗。在未采集到进展事件的数据集中，使用至下一次治疗或死亡的时间（TTNTD）作为PFS的替代指标；当TTNTD也不可用时，则使用在治时间。
结果： 患者特征：分析纳入了248例患者，共接受516次治疗。其中，229次治疗为一线治疗，287次治疗为二线及以上治疗。总体而言，中位年龄为72岁，53%的患者为女性，54%的患者有吸烟史。
治疗序贯：无论治疗线数，所接受的516次治疗中，大部分可归类为化疗（204）、MET抑制剂治疗（137；90%以上为克唑替尼）或免疫治疗（119；主要为pembrolizumab和nivolumab）。总体而言，患者接受的一线治疗主要为化疗（118/220次的治疗线可确定；9次为试验性治疗）。
各种治疗类型的PFS：接受化疗的初治患者的mPFS为5.0个月 (95% CI：4.5, 7.5)，既往接受过治疗的患者为3.9个月（95% CI：3.4, 5.2）；接受免疫治疗的初治患者的mPFS为3.6个月（95% CI：2.0, 10.2），在既往接受过治疗的患者中为3.3个月（95% CI：2.5, 5.7）；接受MET抑制剂治疗的初治患者的 mPFS 为8.0个月（95% CI：4.0, 11.1），既往接受过治疗的患者中为7.0个月（95% CI：5.6, 9.9）。
结论：在MET特异性TKI获批前进行的国际真实世界分析显示，METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者接收化疗，免疫治疗和克唑替尼治疗的获益有限。这些数据支持使用获批的MET特异性TKI作为METex14 跳跃突变的晚期NSCLC患者的最佳治疗。
点评专家
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中央军委保健专家
MET 14外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因，在NSCLC中的发生率约为3%-4%[2]。多项研究表明，MET ex14跳跃突变是一个独立的预后因素，与野生型相比，预示着更短的生存期[3-4]。MET ex14跳跃突变的检测应作为肺癌精准治疗的重要组成部分，NCCN指南，ESMO指南和CSCO指南均推荐进行广泛的分子图谱检测来识别肺癌驱动突变，包括EGFR, ALK, BRAF, MET ex14等。在今年ESMO大会上展示的这篇poster汇总了5个真实世界中MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC患者在特异性MET-TKI获批前接受治疗的数据源。从结果我们可以看到，特异性MET-TKI获批前，这部分患者一线接受的治疗方法主要为化疗，但mPFS仅有5个月，一线接受免疫治疗的患者mPFS为3.6个月，即使是一线使用靶向治疗药物克唑替尼，也仅能达到8个月的PFS，对晚期METex14突变型患者的疗效难以令人满意。而据GEOMETRY mono-1研究结果来看，一线接受卡马替尼治疗的患者mPFS可达12.5个月，OS达25.5个月[5]。这些数据均支持MET特异性TKI是METex14 跳跃突变晚期NSCLC患者的最佳治疗选择。
针对MET ex14跳跃突变的靶向药物发展迅速，如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼等均已在国外或国内获批相关适应症。关于卡马替尼，其前瞻性，全球多中心的注册临床研究GEOMETRY mono-1在2022年欧洲肺癌大会（ELCC）更新了其在MET ex14跳突初治患者队列的数据，盲态独立审查委员会（BIRC）评估一线治疗ORR为68.3%（95% CI：55.0，79.7），mPFS为12.5个月（95% CI：8.3，18.0），mOS为25.5个月（95% CI：15.2，NE）[5]。卡马替尼对伴脑转移的患者同样具有优异的疗效，在GEOMETRY mono-1研究中，13例脑部病灶可评价的患者中有7例在首次评价时即出现颅内应答，其中4例患者的所有脑部病变完全消退，最终总计12例患者的颅内病灶得到了控制（92.3%）[6]。在2022年WCLC上公布的一项纳入81例患者的大样本量真实世界研究RECAP，再次验证了卡马替尼在真实世界中的疗效和安全性，其结果显示卡马替尼一线应用ORR可达68%，mPFS为10.6个月，3级及以上治疗相关不良反应主要为外周水肿（13%）、肌酐升高（4%）及肝酶升高（3%），整体安全可控[7]。对于特泊替尼，在2022年ESMO上，VISION研究更新的数据显示，经组织或液体活检确认的MET ex14跳跃突变NSCLC患者一线接受特泊替尼治疗ORR为56.1%（95% CI：48.1，63.8），mPFS为12.6个月（95% CI：9.6，17.7），mOS为19.1个月（95% CI：13.7，23.7）[8]。在国内已上市的赛沃替尼，其在中国开展的Ⅱ期研究结果显示，初治和经治人群的mPFS均为6.9个月，初治人群的mOS为10.9个月，经治人群的mOS为19.4个月[9]。基于卡马替尼优异的疗效和稳定的临床相互验证数据，2022年8月FDA将加速批准升级为常规批准，卡马替尼成为唯一一款获得FDA常规批准的METex14跳突抑制剂，NCCN指南一线优先推荐卡马替尼和特泊替尼用于治疗MET ex14跳突NSCLC患者[10]。我们期待卡马替尼能够早日在中国获批，造福更多的中国患者。
2. MET 14晚期非小细胞肺癌初治患者基于PD-L1状态的真实世界治疗模式和结局[11]
Real-world treatment patterns and outcomes based on PD-L1 status in treatment-naive patients with METex14 advanced non-small cell lung cancer
Natasha Leighl, et al
Poster 1112p, Presented at the 2022 European Society for Medical Oncology (ESMO) congress
背景：选择性MET抑制剂（METi）卡马替尼和特泊替尼分别基于GEOMETRY mono-1和VISIONⅡ期临床试验结果于2020年和2021年获FDA的加速批准，2022年8月10日，卡马替尼获得FDA常规批准，成为首个常规获批用于治疗转移性METex14跳突 NSCLC患者的MET抑制剂。相比于靶向治疗，化疗和免疫治疗在METex14 NSCLC患者中的疗效的证据有限，本真实世界研究旨在了解FDA加速批准期间，根据PD-L1状态分层分析美国晚期METex14 NSCLC患者的的基线特征、治疗模式和临床结局。
方法：本回顾性、观察性队列研究纳入美国Flatiron Health Foundation Medicine临床基因组数据库（FH-FMI-CGDB）的去识别化患者信息，并关联和匹配来自美国约280家癌症诊所提供的患者临床数据。纳入了2016年10月至2021年11月期间开始一线治疗的晚期METex14 NSCLC患者。数据截止日期为2022年3月31日，随访时间 ≥ 4个月。按PD-L1状态分别描述肿瘤比例评分（TPS）≥ 50%（高PD-L1）、TPS 1%-49%（低PD-L1）、TPS < 1%（PD-L1阴性）和PD-L1未检测/未知（PD-L1未知）患者的基线特征和治疗模式，Kaplan-Meier法分析一线无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（未校正），及高PD-L1组患者的真实世界PFS和 OS。
结果：共纳入138例晚期METex14跳突NSCLC患者，大部分为PD-L1 TPS高表达（41.3%）或PD-L1未知（38.4%），75.4%患者的肿瘤突变负荷较低（TMB < 10 mut/Mb），仅有11.6%患者（n=16）为高TMB（≥ 10mut/Mb）另有13%患者（n=8）的TMB未知。在TMB已知的患者中，中位（Q1-Q3）TMB为50（2.5-6.7）mut/Mb。
PD-L1高表达组（n = 20，35.1%）最常见一线方案为免疫单药治疗，PD-L1低表达组（n = 12，63.2%）为免疫联合化疗，PD-L1阴性（n = 5，55.6%）和未知（n = 18，34.0%）组为化疗。无论PD-L1组别，24例患者（20.8%）一线接受了选择性MET抑制剂（2020年5月索引）。2021年检索的26例患者中，11例患者（42.3%）一线接受了选择性MET抑制剂。在高和低PD-L1组中，分别仅45.6%和42.1%的患者接受了二线治疗，二线治疗中接受选择性MET抑制剂的频率（14%，21.1%）高于其他治疗方案（图A-B），而PD-L1阴性组和PD-L1未知组分别有约56%和51%的患者接受了二线治疗（图C-D）。
所有患者（n=138）的中位PFS为5.6（95% CI 4.6-70）个月，中位OS为18.7（95% CI 11.4-26.2）个月。高PD-L1组一线含抗PD-1/抗PD-L1治疗（n=29）及其他一线方案（n=28）的中位PFS分别为4.1（95% CI 1.4-62）个月vs 5.4（95% CI 3.8-10.0）个月，中位OS分别为11.4（95% CI 3.1-未达到[NR]）个月vs 17.0（95% CI 7.0-NR）个月。由于高PD-L1组中仅11例患者一线接受选择性MET抑制剂（图A）治疗，研究者未分析这些患者的PFS和OS。
结论：这项真实世界研究按PD-L1表达水平对晚期METex14跳突NSCLC患者进行分层，提供了对其治疗模式和临床结局的见解 。PD-L1高表达或低表达患者一线主要接受免疫治疗（含抗PD-1/抗PD-L1单抗治疗），而中位PFS和中位OS在数值上低于其他一线方案，而选择性MET抑制剂在METex14 跳突NSCLC患者一线治疗中的应用比例相对有限，凸显了该类患者靶向治疗需求，并需进一步在更大样本研究中验证该研究结果，以及在真实世界中评价选择性MET抑制剂的有效性。
点评专家
西京医院肿瘤科主任
主要从事肺癌等恶性肿瘤的内科治疗
中国抗癌协会多原发和原发不明转移癌副主任委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专委会主任委员
MET14外显子跳跃突变（MET Δ14）是致癌驱动因子，非小细胞肺癌（NSCLC）患者突变比例约为3-4%[2]，常见于老年（中位年龄72岁）、有吸烟史的患者，一般不合并其他致癌突变，是NSCLC预后不佳的预测因子。目前，国内外指南一致推荐将MET Δ14作为常规分子检测，多个MET抑制剂也已获批用于治疗转移性MET Δ14 NSCLC成人患者，如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼等。
近年来，以PD-1/PD-L1为基础的免疫治疗在晚期NSCLC的研究数据不断涌现，本研究以MET Δ14患者为研究对象，依据PD-L1表达情况，回顾性分析2016年10月-2022年3月期间此类患者的治疗模式和临床结局。研究发现，检测PD-L1表达的患者比例从2016-2017年的25%明显上升至2021年的80.8%。纳入的138例MET Δ14患者，PD-L1 TPS高表达者占41.3%，最常选择的一线治疗方案为免疫单药；PD-L1低表达患者一线方案为免疫联合化疗，PD-L1阴性和未知患者为化疗。无论PD-L1表达如何，2020年，一线接受MET抑制剂治疗的患者占比为20.8%，2021年上升至42.3%，提示随着PD-L1的检测普及、靶向和免疫治疗新药的不断获批，均改变着NSCLC的治疗格局。值得注意的是，在多种治疗方案并存的情况下，越来越多的临床医生开始困惑：PD-L1高表达且伴MET Δ14的NSCLC患者一线最佳方案如何选择？
本文真实世界研究给以上问题提供了些许提示，研究显示PD-L1高表达患者（n=29）一线接受免疫治疗的中位PFS为4.1个月，中位OS为11.4个月；而GEOMETRY mono-1研究，MET Δ14初治患者（队列5b和队列7，n=57）接受卡马替尼治疗，中位PFS达12.5个月，中位OS达到25.5个月[5]；如果进行非头对头比较，靶向治疗的PFS和OS在数值上具有显著优势。不足之处是本研究纳入患者数较少（n=11），未报告PD-L1高表达患者一线应用MET抑制剂治疗的PFS和OS数据。有待更大样本量的研究进一步探索PD-L1高表达且伴MET Δ14的NSCLC患者之最佳一线治疗方案。
不过，解读真实世界研究比RCT更具争议和挑战。首先，本文数据提取于电子健康记录，可能缺失或不完整，特别是患者在非指定肿瘤诊所接受治疗的情况；其次，研究数据主要来自美国社区，不能代表其他地区的治疗情况；其三，MET Δ14患者较为罕见，仅29例患者PD-L1高表达，限制了对结果的进一步解读；最后，本文选择基因数据库报告日期的当天、之前或之后60天内的患者，不能除外选择偏倚。
总之，以解决临床需求为目的临床研究非常必要，针对PD-L1高表达且伴MET Δ14 的NSCLC患者的研究还在进行中，期待未来有更大样本量、证据级别更高的研究证据作为参考，助力并践行晚期NSCLC患者精准、个体化治疗理念，满足患者的治疗需求。
3. Pembrolizumab与安慰剂作为完全切除的IB-IIIA期非小细胞肺癌的辅助治疗（PEARLS/KEYNOTE-091）：一项随机、三盲、3期试验的中期分析[12]
Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial.
O'Brien M, et al
The Lancet. Oncology
IF = 35.386
背景：Pembrolizumab是晚期非小细胞肺癌的标准治疗药物。研究评估了Pembrolizumab作为完全切除的IB-IIIA期NSCLC的辅助治疗。
方法：在这项随机、三盲、3期试验（PEARLS/KEYNOTE-091）中，从29个国家的196个医学中心招募患者。患者符合年龄 ≥ 18岁，根据美国癌症联合委员会分期系统（第7版）任何组织学或PD-L1表达水平，经完全切除、病理学证实的IB期（肿瘤直径 ≥ 4 cm）、II期或IIIA期NSCLC患者，东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1；根据国家和当地指南，IB期疾病考虑辅助化疗，II期和IIIA期疾病强烈建议辅助化疗。使用中心交互式语音应答系统，采用最小化技术并按疾病分期、既往辅助化疗、PD-L1表达和地理区域分层，将受试合格者随机分配（1:1）至Pembrolizumab 200 mg组或安慰剂组，每3周静脉给药一次，最长18个周期。受试者、研究者和分析员对治疗分配保持盲态。主要终点是总人群和PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥ 50%人群的无病生存期。在意向治疗（ITT）人群（即随机分配至治疗组的所有受试者）中评估有效性。在所有随机分配至少接受一剂治疗的参加研究的患者者中评估安全性。在此，本研究报告了第二次中期分析的结果，预先规定在PD-L1 TPS ≥ 50%人群中发生约118例无病生存事件时进行。
结果：2016年01月20日至2020年05月06日期间，1955例筛选受试者中的1177例（60%）被随机分配至Pembrolizumab组（n = 590，包括PD-L1 TPS ≥ 50%的n = 168）或安慰剂组（n = 587；包括PD-L1 TPS ≥ 50%的n = 165），并纳入ITT人群。截至本次中期分析的数据截止日期（2021年09月20日），中位随访时间为35.6个月（IQR 27.1 - 45.5）。在总体人群中，Pembrolizumab组的中位无病生存期为53.6个月（95% CI 39.2至未达到），安慰剂组为42.0个月（95% CI 31.3至未达到）（HR 0.76 [95% CI 0.63～0.91]，p = 0.0014）。在PD-L1 TPS ≥ 50%的人群中，Pembrolizumab组（95% CI 44.3，未达到）或安慰剂组（95% CI 35.8，未达到；HR 0.82 [95% CI 0.57 - 1·18]；p = 0.14）均未达到中位无病生存期。接受Pembrolizumab治疗的580例受试者中有198例（34%）和接受安慰剂治疗的581例受试者中有150例（26%）发生 ≥ 3级不良事件。各个治疗组中至少有10例受试者发生了 ≥ 3级的安全性事件，Pembrolizumab组为高血压（35例 [6%]）和肺炎（12例 [2%]），安慰剂组为高血压（32例 [6%]）。Pembrolizumab组142例（24%）受试者和安慰剂组90例（15%）受试者发生了严重不良事件；Pembrolizumab组超过1%的受试者发生的严重不良事件为肺炎（13例 [2%]）、肺炎（12例 [2%]）和腹泻（7例 [1%]），安慰剂组为肺炎（9例 [2%]）。4例(1%)接受Pembrolizumab治疗的受试者发生导致死亡的治疗相关不良事件(1例死于心源性休克和心肌炎,1例死于脓毒性休克和心肌炎,1例死于肺炎,1例死于猝死)，接受安慰剂治疗的受试者未发生。
结论：与安慰剂相比，Pembrolizumab显著改善了无病生存期，并且与完全切除、PD-L1未选择的IB-IIIA期NSCLC中的新安全性信号无关。无论PD-L1表达如何，完全切除后的IB-IIIA期NSCLC需要辅助化疗时，Pembrolizumab可能成为治疗新选择。
4. MPS1抑制启动KRAS-LKB1突变肺癌的免疫原性[13]
MPS1 inhibition primes immunogenicity of KRAS-LKB1 mutant lung cancer.
Kitajima S,et al.
Cancer cell
IF =23.916
由于内源性线粒体功能障碍，KRAS-LKB1（KL）突变型肺癌沉默了干扰素基因刺激因子(STING)的表达，损伤T细胞浸润并对抗PD-(L)1治疗产生抵抗。在这里，研究发现KL细胞也最大限度地减少细胞内2’3’-环GMP-AMP（2’3’-cGAMP）的积累，进一步抑制下游STING和STAT1激活。一项无偏倚筛选发现这种易损性，瞬时MPS1抑制（MPS1i）可通过微核生成有效地重新激活KL细胞中的通路。这种效应通过STING的表观遗传去抑制而显著放大，并且只需要脉冲MPS1i处理，与非分裂细胞相比，创造了一个治疗窗口。单疗程decitabine治疗后MPS1i冲击疗法可恢复体内T细胞浸润，增强抗PD-1疗效，并产生持久缓解，无明显毒性证据。
5. AENEAS：阿美替尼与吉非替尼作为EGFR外显子19缺失或L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗的随机III期试验[14]
AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations.
Lu S,et al.
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
IF = 28.245
目的：阿美替尼是一种在中国获批的新型第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。这项双盲III期临床试验评估了阿美替尼对比吉非替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。
方法：中国53个研究中心的患者按1：1的比例随机接受阿美替尼（110 mg）或吉非替尼（250 mg）治疗，每日一次。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。
结果：共入组429例局部晚期或转移性NSCLC初治患者,阿美替尼组的PFS显著长于吉非替尼组（风险比，0.46；95% CI，0.36 - 0.60；P <0001）。阿美替尼组的中位PFS为19.3个月（95% CI，17.8至20.8），吉非替尼组为9.9个月（95% CI，8.3至12.6）。阿美替尼组和吉非替尼组的客观缓解率和疾病控制率相似（客观缓解率分别为73.8%和72.1%；疾病控制率分别为93.0%和96.7%）。阿美替尼的中位缓解持续时间为18.1个月（95% CI，15.2至不适用），吉非替尼为8.3个月（95% CI，6.9至11.1）。在阿美替尼组和吉非替尼组分别有36.4%和35.8%的患者观察到 ≥ 3级严重程度（任何原因）的不良事件。阿美替尼治疗组中皮疹和腹泻（任何分级）的发生率分别为23.4%和16.4%，吉非替尼治疗组中分别为41.4%和35.8%。
结论：阿美替尼是一种耐受性良好的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可作为EGFR突变型NSCLC的一线治疗选择。
1. Cheryl Ho, et al. 2022 ESMO 1180P
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3. Tong JH, Yeung SF, Chan AW, et al.Clin Cancer Res. 2016;22(12):3048-3056.
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6. Garon EB, et al. Oral presentation at the AACR 2020 (virtual meeting); abstract CT082.
7. Oliver ILLNI,et al. 2022 WCLC EP08.02-122
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10. Non-small cell lung cancer. NCCN Guidelines Version 5. 2022
11. Natasha Leighl et al.2022 ESMO, 1112P
12. Mary O'Brien,et al. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1274-1286.
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注：卡马替尼和特泊替尼NSCLC适应症尚未在中国大陆获批。本资料目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知的水平、非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
MCC号TAB22101782有效期2023-10-27，资料过期，视同作废。
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