RAS家族包括KRAS, NRAS, HRAS，其中KARS最常见，占比85%左右；KRAS与很多恶性肿瘤相关，包括胰腺癌（突变率88%）、结肠癌（45-50%），非小细胞肺癌（35%）等，它是一种与鸟嘌呤核苷酸结合的膜结合调节蛋白，属于鸟嘌呤三磷酸酶(GTPases)家族，介导肿瘤细胞生长和增殖的细胞内信号通路。
1.KRAS如何驱动肿瘤发生？
从结构上看，KRAS主要包括两部分：G结构域（G domain）和高变区（a
hypervariable region (HVR)），其中G结构域又由三段组成：switch I, switch II 和P loop。
通常情况下，KRAS发挥分子开关的作用（图2），在不活跃的GDP结合状态（Inactive）和活跃的GTP结合状态（Active）间交替切换；
而当细胞受到相关刺激时，KRAS与GDP的亲和力下降，然后GDP被具更高亲和力（大约10倍）的GTP取代，KRAS与GTP结合导致G结构域的switch I, switch II构象改变，然后KRAS被激活，以单体或二聚体的形式与下游分子结合，触发包括RAF-MEK-ERK (MAPK)通路在内的一系列信号级联反应。
2.KRAS突变肺癌治疗现状
KRAS突变更常见于肺腺癌（20-40%），较少发生于鳞癌（~5%）。
以非小细胞肺癌为例，我们看到靶向EGFR的药物层出不穷时，过去四十年间事实上针对KRAS的研发却屡招滑铁卢，原因在于：
（1）KRAS蛋白表面相对较浅和平滑，以传统的“锁钥模型”来看，由于缺乏凹槽，药物较难结合上去；
（2）KRAS与GTP亲和力非常强，药物很难竞争性地结合上去和发挥抑制作用。
2013年，Ostrem, J. M.团队在Nature发文，KRAS G12C亚型上存在一个变构调节位点（隐匿的凹槽）可被抑制（甘氨酸→半胱氨酸）;
于是针对该亚型的化合物设计和研发竞相开展，直到2021年AMG510率先上市，一举打破KRAS“不可成药靶点”的魔咒，取得里程碑式进展。
其作用机制为：Sotorasib（AMG510）通过与switch II下面的隐藏新口袋结合，将KRAS锁死在inactive或其与GDP结合的非活性状态，从而抑制KRAS蛋白活化和驱动肿瘤发生进展。
CodeBreaK100 II期研究于新英格兰杂志发文的数据显示：
Sotorasib对于后线治疗的NSCLC患者客观缓解率（ORR）为37.1%，无疾病生存期（PFS）6.8个月，总生存期（OS）为12.5个月；
20.6%的患者出现了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。
另一KRAS G12C抑制剂Adagrasib（MRTX849）近期在2022年ASCO报道了KRYSTAL-1研究数据，入组116例，意在评估Adagrasib（600mg BID，口服）用于既往接受过含铂化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的KRASG12C突变NSCLC患者的疗效和安全性;
主要研究终点是由盲法独立评审中心（BICR）评估（RECIST v1.1）的客观缓解率（ORR）；
截至2021年10月15日，中位随访时间为 12.9 个月，ORR为 43.9%，PFS为6.5个月，OS为12.6个月；
最常见的TRAEs为腹泻（63%）、恶心（62%）、呕吐（47%）、乏力（41%）、谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）升高（28%/25%）、血肌酐升高（26%），3-4级TRAEs发生率为43%，5级TRAEs 2例（2%）。
日前，Adagrasib的NDA已经在美国加速审批，MAA也已提交给欧洲药品管理局，有望成为全球第二个上市的KRAS G12C抑制剂。
3.未来展望
对这些KRAS抑制剂的耐药机制分析和进一步提升药物疗效如协同放化疗、联合免疫治疗、靶向治疗、肿瘤代谢重塑等策略正处于临床研究中…
2022 WCLC报道了Sotorasib与SHP2抑制剂（RMC4630）的Ib期研究结果，总体人群ORR 27%，初治患者ORR 50%，安全性可耐受
另一方面，KRAS G12C抑制剂的成功案例初现曙光，但KRAS极度割裂，亚型众多，包括G12C、G12D、G12V突变等等。
Annals of Oncology和Nature medicine先后发文报道G12D临床病理特征、基因特征分析和潜在KRAS G12D抑制剂
对药企来说，与其投资巨额成本逐一击破亚型、细分市场，不如选择直接进军主线，霸稳地位，研发泛KRAS抑制剂，All in。
Clinical trial公开数据显示，仅针对G12亚型，目前全球近70项临床研究正在进行中，且绝大部分处于recruiting状态，足以看出各大药企趋之若鹭
此外，PROTEC技术的进步也为KRAS这一曾经不可成药靶点提供了更大的契机。
总结
近年来，免疫治疗发展之迅猛的确不愧称作“一片蓝海”，今天也依然可见PD-1/PD-L1抑制剂还在不断扩大适应症，从进口药到国产药，从晚期肺癌到早期… 不妨停下脚步思考，如何寻找有效的biomarker及提供耐药后治疗手段。
以2021年的KRAS G12C抑制剂为例，靶向治疗稳扎稳打，从对基因特征分析、基础研究、到应用研究、到临床策略落地、最后到为增效和克服耐药而返回基因和肿瘤本质去发掘探索，这是一条完整的链条。靶向药物无疑比免疫治疗更贴近“精准治疗”的概念。
KRAS突变在西方国家占比30%，亚洲地区约10%，市场潜力巨大，挑战与机遇并存。
KRAS抑制剂是否会成为继免疫之后的下一个风口？拭目以待
苏公网安备32059002004080号
