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继免疫之后的下一个风口:KRAS抑制剂?

2022年11月16日

来源:郑正有词

RAS家族包括KRAS, NRAS, HRAS,其中KARS最常见,占比85%左右;KRAS与很多恶性肿瘤相关,包括胰腺癌(突变率88%)、结肠癌(45-50%),非小细胞肺癌(35%)等,它是一种与鸟嘌呤核苷酸结合的膜结合调节蛋白,属于鸟嘌呤三磷酸酶(GTPases)家族,介导肿瘤细胞生长和增殖的细胞内信号通路。

1.KRAS如何驱动肿瘤发生?

从结构上看,KRAS主要包括两部分:G结构域(G domain)和高变区(a hypervariable region (HVR)),其中G结构域又由三段组成:switch I, switch II 和P loop。

  • 通常情况下,KRAS发挥分子开关的作用(图2),在不活跃的GDP结合状态(Inactive)和活跃的GTP结合状态(Active)间交替切换;


  • 而当细胞受到相关刺激时,KRAS与GDP的亲和力下降,然后GDP被具更高亲和力(大约10倍)的GTP取代,KRAS与GTP结合导致G结构域的switch I, switch II构象改变,然后KRAS被激活,以单体或二聚体的形式与下游分子结合,触发包括RAF-MEK-ERK (MAPK)通路在内的一系列信号级联反应


2.KRAS突变肺癌治疗现状

KRAS突变更常见于肺腺癌(20-40%),较少发生于鳞癌(~5%)。

以非小细胞肺癌为例,我们看到靶向EGFR的药物层出不穷时,过去四十年间事实上针对KRAS的研发却屡招滑铁卢,原因在于:

(1)KRAS蛋白表面相对较浅和平滑,以传统的“锁钥模型”来看,由于缺乏凹槽,药物较难结合上去;

(2)KRAS与GTP亲和力非常强,药物很难竞争性地结合上去和发挥抑制作用

     2013年,Ostrem, J. M.团队在Nature发文,KRAS G12C亚型上存在一个变构调节位点(隐匿的凹槽)可被抑制(甘氨酸→半胱氨酸);

于是针对该亚型的化合物设计和研发竞相开展,直到2021年AMG510率先上市,一举打破KRAS“不可成药靶点”的魔咒,取得里程碑式进展。

     其作用机制为:Sotorasib(AMG510)通过与switch II下面的隐藏新口袋结合,将KRAS锁死在inactive或其与GDP结合的非活性状态,从而抑制KRAS蛋白活化和驱动肿瘤发生进展。


  • CodeBreaK100 II期研究于新英格兰杂志发文的数据显示:


    Sotorasib对于后线治疗的NSCLC患者客观缓解率(ORR)为37.1%,无疾病生存期(PFS)6.8个月,总生存期(OS)为12.5个月;


    20.6%的患者出现了≥3级的治疗相关不良事件(TRAEs)。


  • 另一KRAS G12C抑制剂Adagrasib(MRTX849)近期在2022年ASCO报道了KRYSTAL-1研究数据,入组116例,意在评估Adagrasib(600mg BID,口服)用于既往接受过含铂化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的KRASG12C突变NSCLC患者的疗效和安全性;

    主要研究终点是由盲法独立评审中心(BICR)评估(RECIST v1.1)的客观缓解率(ORR);


    截至2021年10月15日,中位随访时间为 12.9 个月,ORR为 43.9%,PFS为6.5个月,OS为12.6个月;

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最常见的TRAEs为腹泻(63%)、恶心(62%)、呕吐(47%)、乏力(41%)、谷丙转氨酶(ALT)/谷草转氨酶(AST)升高(28%/25%)、血肌酐升高(26%),3-4级TRAEs发生率为43%,5级TRAEs 2例(2%)

日前,Adagrasib的NDA已经在美国加速审批,MAA也已提交给欧洲药品管理局,有望成为全球第二个上市的KRAS G12C抑制剂

3.未来展望

对这些KRAS抑制剂的耐药机制分析和进一步提升药物疗效如协同放化疗、联合免疫治疗、靶向治疗、肿瘤代谢重塑等策略正处于临床研究中…

2022 WCLC报道了Sotorasib与SHP2抑制剂(RMC4630)的Ib期研究结果,总体人群ORR 27%,初治患者ORR 50%,安全性可耐受

另一方面,KRAS G12C抑制剂的成功案例初现曙光,但KRAS极度割裂,亚型众多,包括G12C、G12D、G12V突变等等。

Annals of Oncology和Nature medicine先后发文报道G12D临床病理特征、基因特征分析和潜在KRAS G12D抑制剂


对药企来说,与其投资巨额成本逐一击破亚型、细分市场,不如选择直接进军主线,霸稳地位,研发泛KRAS抑制剂,All in。

Clinical trial公开数据显示,仅针对G12亚型,目前全球近70项临床研究正在进行中,且绝大部分处于recruiting状态,足以看出各大药企趋之若鹭

此外,PROTEC技术的进步也为KRAS这一曾经不可成药靶点提供了更大的契机。



总结

    近年来,免疫治疗发展之迅猛的确不愧称作“一片蓝海”,今天也依然可见PD-1/PD-L1抑制剂还在不断扩大适应症,从进口药到国产药,从晚期肺癌到早期… 不妨停下脚步思考,如何寻找有效的biomarker及提供耐药后治疗手段。

   以2021年的KRAS G12C抑制剂为例,靶向治疗稳扎稳打,从对基因特征分析、基础研究、到应用研究、到临床策略落地、最后到为增效和克服耐药而返回基因和肿瘤本质去发掘探索,这是一条完整的链条。靶向药物无疑比免疫治疗更贴近“精准治疗”的概念。

KRAS突变在西方国家占比30%,亚洲地区约10%,市场潜力巨大,挑战与机遇并存。

KRAS抑制剂是否会成为继免疫之后的下一个风口?拭目以待







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评论
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2022年11月16日
徐猛
平舆县人民医院 | 血液肿瘤科
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2022年11月16日
许慧芹
徐州医学院第二附属医院 | 肿瘤科
KRAS突变在西方国家占比30%,亚洲地区约10%,