研究分享
在前文中，我一共分享了4项回顾性临床研究，这里进行一个简单回顾。
#1 2015 <肺癌>
研究纳入67例多发肺癌，基于主病灶CT表现分为磨玻璃为主和实性为主。
数据显示：
主病灶磨玻璃为主型，5年总生存率 95.8%；
主病灶实性为主型，5年生存率 68.0%。
#2 2020 <胸外科年鉴>
研究纳入接受手术切除的多发肺癌272例，基于CT表现是否合并实性结节，划分为三组，其分别的的远期生存如下：
无实性结节组，5年总生存率 97.2%，5年复发率 6.3%；
1枚实性结节，5年总生存率 82.1%，5年复发率 29.9%；
2枚实性结节，5年总生存率 41.0%，5年复发率63.7%。
#3 2018 <胸心血管外科杂志>
研究纳入接受手术切除的多发肺癌96例，基于CT表现是否合并实性结节，划分为三组，其分别的的远期生存如下：
无实性结节组，5年总生存率 100%，5年复发率0%；
1枚实性结节，5年总生存率 68%，5年复发率19.5%；
2枚实性结节，5年总生存率 51.4%，5年复发率40.1%。
#4 2018 <肺癌>
研究纳入接受手术切除的临床I期多发肺癌患者，总共246例。
基于影像学表现，将每个肺结节分为磨玻璃为主型（主磨）、实性为主型（主实）、以及纯实性（纯实）。
基于此，将入组患者基于肺结节影像表现分为六组：
主磨+主磨（n=73）、主磨+主实（n=54）、主磨+纯实（n=53）、主实+主实（n=12）、主实+纯实（n=20）、纯实+纯实（n=34）。
预后分析显示：
主磨+主磨 5年总生存率：97.3%；
主磨+主实 5年总生存率：98.2%；
主实+主实 5年总生存率：90.9%；
主磨+纯实 5年总生存率：84.8%；
主实+纯实 5年总生存率：78.7%；
纯实+纯实 5年总生存率：41.8%。
数据汇总
从以上文章不难看出，多发肺癌的影像学表现，确实深刻地影响着这部分患者的远期疗效。
如果要区分，那就是全是磨玻璃的效果最好，而全是实性结节的效果最差。
但是，以上研究都有一个问题，那就是每个研究数据量都不大。
最大宗的研究报道不过272例。
这就会带来很明显的偏倚。
举个例子，在第四项2018年发表在<肺癌>上的研究，就出现了一个很怪异的生存结局：
原本应该最好的主磨+主磨，5年生存率97.3%；而原本应该要差一些的主磨+主实，5年生存率却能到98.2%。
这很不合理的生存结局，放到样本量中就很好理解：
主磨+主磨的人群一共73例，5年随访中死亡2例，因此最后的生存率是71/73，即97.3%；
主磨+主实的人群一共54例，5年随访中死亡1例，因此最后的生存率是53/54，即98.2%。
所以两组之间的差异，无非是前者在随访期间，多出现了一例死亡。
而这个死亡的死因却不一定和肺癌相关，它可能是心脑血管意外、可能是车祸、也可能是其他的问题。
Overall survival，总生存率，计算的就是死亡。
即包括因任何原因导致的死亡，只不过这在肿瘤患者（尤其是侵袭癌）中，更多地和肿瘤相关。
所以，这种差异，是完全可以忽略不计的。
我就在想，那既然每个研究样本量都很小，为什么不尝试把所有的数据汇总起来进行分析呢？
这样，不就可以用更大的样本量去统计，从而减少偏倚吗？
于是，我汇总了以上数据，得到了下面这个结果：
无实性结节组，5年总生存率 97.1%；
1枚实性结节，5年总生存率 80.4%；
2枚实性结节，5年总生存率 46.8%。
一些常见的疑问
Q1：这里说的实性结节和CT检查发现的实性结节有什么区别？
这里必须强调，以上所有的结节，都是经过手术确证的恶性结节，即都是癌结节。
而在CT上发现的实性结节，基本都是良性的。
CT筛查发现的早期肺癌，绝大多数都含有磨玻璃成分，也就是我们现在所说的磨玻璃肺癌。
这个群体治疗效果很好：有这种特征的早期肺癌，5年生存率都高于90%！
CT筛查发现的实性肺癌，尽管治疗效果不佳，但发现机率要比磨玻璃肺癌要低得多！
所以，因为CT检查发现肺上有几个实性结节的病友，大可不必纠结于此拉！
既然都是良性的，有啥好纠结的？
Q2：是否可以单纯通过影像学表现就断定预后，难道病理亚型（比如危险因素）就不重要吗？
病理亚型，肯定重要，这个毫无疑问。
但为什么这几个研究都没怎么提？
最大的问题，是这个系列研究，探讨的是两个结节的排列组合，因此面临的分组将会非常杂乱。
尤其是研究纳入的样本量还都非常局限。
在这种情况下，研究者基于研究设计的考虑，是没办法同时考虑病理因素的。
唯一能做的，只能抓大放小，先把影像学的具体影响解答清楚再说。
但是，落实到具体问题上，肯定还是分化好的效果好过分化差的。
Q3：两个病灶的不良作用，会不会相互叠加？
有朋友担心，既然我同时长了两个肺癌，那他们的不良因素会不会相互叠加？
从现有的数据来看，应该是不会的。
一方面，从现在的分期系统来说，主张对多原发癌采用基于主病灶的T分期。
T分期，就是Tumor分期，指的就是针对原发瘤进行的分期。
这里举个例子，一个病友，手术切下来有3个肺癌，其中最大的那个是T2，其余两个是T1。
那么，针对这个病友的分期判定，就是T2(3)。
这里面的括号，指的是他有3个恶性结节，但分期依然以T2进行划分。
另一方面，这几个研究，都发现了一个重要现象，即在各个病灶中，真正对多发肺癌预后产生巨大影像的，还是主病灶。
比如，2015年<肺癌>那项研究就发现：
主病灶的大小会对多发肺癌预后产生最显著的影响，其中主病灶＞25mm的死亡风险会比其他人群高3.085倍，而这个还是在校正其他不良因素的影响下实现的。
生存曲线显示，主病灶不足25mm的患者，5年生存率高达92.4%！
相反，次要病灶的大小却不会对预后有显著影响。
当然，从另外一个角度来看，一个患者因为同时得了几个肺癌而挨了几刀，肺功能损失更大，体质更虚弱。
从这个角度来看，几个恶性病灶确实会有不良影响的叠加效应。
但从现有证据来看，只要采取一种合理的恢复期策略，这种不良影响应该是很容易被屏蔽掉的。
有不懂的，可以看看下面这篇文章：
Q4：是不是有了实性肺癌，预后就很差？
在前文中，我确实提到了一个观点，多发肺癌的命数在两仪，一个是磨玻璃，一个是实性。
其中，磨玻璃好，而实性差。
但，绝不是说，有了实性预后就一定很差。
没有很！就是差一点点！
举个最简单的例子，从汇总版数据来看，含有一个实性结节组的5年生存率为80.5%。
而在这是日本JCOG0201临床研究数据的二次分析中，作者基于239例I期实性肺腺癌患者预后进行分析后得到：
5年总生存率：T1a：87.5%，T1b：85.9%，T1c：73.7%
可以看到，即便是I期实性肺腺癌，当体积稍大时，预后也可能低于80%。
而更不用说本次入组的系列研究，并没有就结节大小设置标准。
简单理解，就是任何大小的实性结节，均有可能被纳入。
这样理解的话，多发肺癌的治疗效果，和单发肺癌的治疗效果，其实是一样的。
他们之间的最大差别，不是效果，而是应该如何决策而已。
两个实性肺癌的预后为什么这么差？
这时，肯定有人会说：
郑医生，你不是说结节的不良效应没有叠加效应吗？
那为什么实性+实性的效果会这么差？
没错，从数据上来说，实+实的5年生存率确实不好，在汇总版中也只有46.8%，不足50%。
汇总版纳入实性结节109例，样本量对于单纯反应生存来说，是足够的。
这是国际肺癌联盟（IASLC）收集了来自全球16个国家共94,708例非小细胞肺癌患者的远期生存结局绘制的生存曲线，基本代表了现有的最权威的分期生存数据：
从中可以看出，不足50%的总生存率，甚至要低于IIB，也就是比IIIA高一点。
而在没有淋巴结转移（N0）的情况下，IIB期对应的是T3，IIIA期对应的是T4。
多原发癌涉及的四项研究，纳入的患者，基本都没有淋巴结转移。
难道原本两个不点大的实性肺癌，只要一起出现，他们对预后的影响，就达到T3、T4肺癌级别。
T3肺癌，大于5cm，不足7cm；
T4肺癌，大于7cm或累及重要脏器导致病灶得不到完全切除。
细思极恐，这难道不是说，实性和实性存在叠加效应吗？
还真不是。
最大的问题，来自这个基本事实，在现阶段，即便面对两个病理类型高度一致的肺癌，我们也很难单纯依靠影像学表现去判断他们的关系。
磨玻璃没问题，只要是磨玻璃，基本都是原发癌。
但是，实性肺癌就是不行。
所以，为什么实性加实性群体这么差？
那是因为，在以上研究纳入的所谓多发肺癌中，在实性+实性那个群体中，混杂了相当一部分的转移性肺癌患者。
而肺转移，同个肺叶转移算T3；同侧不同肺叶转移算T4；对侧肺叶转移算M1（也就是IV期）。
所以，原本效果不差的多元发实性肺癌的治疗效果，就这么被强行拉低到接近IIIA期水平。
我的论据
早在2003年，美国胸科医师协会（ACCP）就制定了专家共识，用于指导两种肺癌在病理相同情况下的定性问题。
比如，两个肺癌都是腺癌，那我们凭借什么去判定他们之间的关系，到底是原发，还是转移。
随着时间推进和数据积累，这个指南在2007年和2013年分别进行了两次更新。
现在我们广泛应用的，就是2013年的这个版本，即第三版专家共识。
这个指南指出，当同期出现的两个肺癌组织学类型一样时，只要位于不同的肺叶，同时没有纵隔淋巴结转移和远处转移病灶，即可判定为原发。
为什么？
因为基于概率学的考虑，一个肺癌在没有发生纵隔淋巴结转移也没有远处转移的情况下，就发生肺内转移，可能性确实最低。
但是，肺癌还有一个特点，就是一旦它具备转移倾向，最容易的发生的转移部位，就是肺部。
所以，这种单纯依靠影像学表现去定性肺转移与否，原本就是没有办法的办法，结果极不严谨。
郑医生曾经登录过美国的SEER数据库，从中筛选得到1045例特殊的再发肺腺癌患者——他们每个人都在以前得过肺腺癌，并接受了手术治疗。
换言之，这个群体，都是得了一次肺腺癌，然后手术切除以后又重新长出肺腺癌的群体。
针对他们的第二次肺腺癌，美国SEER数据库都参照美国胸科医师协会（ACCP）指南进行了分期。
结果发现，本应最差的IV期患者，他们的生存曲线却介于I期和II期之间（下图左）。
而进一步的分析显示，基于该指南确定的原发癌，他们的治疗效果居然和转移癌一模一样（下图右）！
而同样的，我纳入的四项研究，均无一例外选择了ACCP指南作为定义多元发肺癌的标准。
有的，甚至不是最新（2013）版。
这也必然导致这个群体中的实性-实性群体中，有相当一部分是转移性肺癌！
参照上图右侧，既然原发癌和转移癌的生存曲线可以完全重合，那么我猜测这个比例应该是50%。
转移癌中混杂了一半的原发癌，而原发癌中混杂了一半的转移癌。
只有这样，两个群体才能完全一致，跑出来的生存曲线才能完全重叠。
这就很尴尬了，二选一，准确率50%，和蒙没什么区别。
所以，为什么实性-实性群体效果不好？
因为里面混杂了相当一部分的晚期、转移性肺癌患者。
这时，可能会有人提出不同意见，即他们会不会在参照ACCP指南的基础上，也送检了基因检测，然后基于基因检测结果来判定结节性质呢？
我个人认为，这种存在的可能性很低。
最直接的证据来自入组年份，以上4项研究的患者入组年份，介于2004-2015年。
而在这个时间段，利用基因检测结果来判定肿瘤性质尚处于摸索阶段。
这里就更不用讨论多次送检带来的巨额经济成本了。
写在最后
本期的帖子，写的非常意外。
我原本是已经准备着手讲述多发肺癌的其他问题，比如治疗决策、基因特点。
但是，当我看到后台有太多粉丝的纠结情绪时，我才发现我的帖子给大家造成了多大的困扰。
也才下定决心，把这个问题重新说一次，争取一次说清楚。
甚至有粉丝把体检报告发上来问：
郑医生，我上次CT体检，肺上居然有好几个实性结节！
我完了！
希望这次的文字，能帮助大家认识一个更加客观、更有希望的多发肺癌。
多发肺癌，只要不是转移，就没什么好怕的。
如果多发肺癌都是磨玻璃，那切了基本等同治愈。
就算混杂有可疑实性结节，那也很简单，早点把主病灶切了就行了。
别忘了，这是2015年<肺癌>那项研究告诉我们的，在主病灶不足25mm的情况下，提前发现并手术干预，5年生存率高达92.4%！
所以，只要及时发现、及早手术，一样有治愈可能！
参考文献：
1. Survival of a surgical series of lung cancer patients with synchronous multiple ground-glass opacities, and the management of their residual lesions. Lung Cancer. 2015 May;88(2):174-80.
2. Prognostic Classification of Multiple Primary Lung Cancers Based on a Ground-Glass Opacity Component. Ann Thorac Surg. 2020 Feb;109(2):420-427.
3. Radiological classification of multiple lung cancers and the prognostic impact baded on the presence of a ground glass opacity component on thin-section computed tomography. Lung Cancer. 2017 Nov;113:7-13.
4. Favorable prognosis and high discrepancy of genetic features in surgical patients with multiple primary lung cancers. J Thorac Cardiovasc Surg.2018 Jan;155(1):371-379.e1.
5. Surgical Prognosis of Synchronous Multiple Primary Lung Cancer: Systematic Review and Meta-Analysis.
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