肺癌分期，有早有晚。
在各种各样的分期中， IA期是最早的，也是治疗效果最好的人群。
按现存的指南和循证医学证据，在这个群体中开展术后辅助化疗，完全没有必要。
但，真的是这样吗？
研究报道 1
2020年12月，<肿瘤学治疗进展（Ther Adv Med Oncol）>上发表了一项研究，探讨气腔播散和辅助化疗疗效之间的关系。
研究筛查了在2009-2013年间接受治疗的肺癌患者，纳入国内五个医疗中心医疗数据。
选择接受手术的I期肺腺癌患者。
最终，有3346名患者入组，其中伴随气腔播散（STAS）者1082例，占比32.3%。
整组患者，有1514名（45.2%）患者接受肺叶切除，1832名（54.8%）患者接受亚肺叶切除，其中术后辅助化疗比例15.2%（n=509）。
分析发现，贴壁生长为主型肺腺癌，超八层无气腔播散（81.8%）。
气腔播散显示出强烈的预后影响：
#1 气腔播散影响远期生存
生存分析显示，合并气腔播散患者，复发更快、生存期更短。
#2 气腔播散干扰手术治疗效果
在手术方面，合并气腔播散的IA期肺腺癌，接受亚肺叶切除者，效果更差。
#3 气腔播散影响IB期肺腺癌的辅助化疗效果
针对IB期患者，作者进行了分组分析：
结果显示，接受肺叶切除配合术后辅助化疗的人群，远期治疗效果明显好过其他分组人群。
#4 气腔播散影
响IA期肺腺癌的手术治疗效果
针对IA期肺癌，气腔播散影响手术治疗效果。
在无气腔播散人群中，肺叶和亚肺叶切除对远期疗效无明显影响。
而在合并气腔播散人群中，肺叶切除治疗效果更好：
相比亚肺叶切除，肺叶切除组死亡风险和复发风险均显著下降50%。
死亡风险，aHR=0.509；复发风险，aHR=0.470。
#5 合并气腔播散的IA期患者，辅助化疗必要性
既然气腔播散影响手术治疗效果，那是不是要加上辅助化疗？
针对这个问题，作者开展了进一步的分组分析。
在合并气腔播散且接受亚肺叶切除的人群中，辅助化疗可以改善治疗效果；
在合并气腔播散且接受肺叶切除的人群中，辅助化疗对远期治疗效果无明显改善。
研究报道 2
2020年6月，<胸部肿瘤外科（ASO）>上发表了一项研究，探讨IA期肺腺癌中微乳头成分百分比和辅助化疗疗效之间的关系。
作者从齐鲁医院胸外科中筛选了152名病理证实微乳头成分为主型IA期肺腺癌。
所有患者接受肺叶切除术。
其中，73名接受术后辅助化疗，而79名未接受术后辅助化疗。
比较发现，接受术后辅助化疗，带来了更好的总生存时间，并延缓复发。
即便在校正其他预后因素影响后，术后化疗对预后的影响依然显著：
接受术后化疗，可以把复发风险降低55%，可以把死亡风险降低51%。
PFS，校正HR=0.454；OS，校正HR=0.489
IA期肺癌，术后就绝对不用辅助化疗吗？
多年以来，我们一直在接受一个观点，就是IA期肺癌，预后很好，无需术后辅助化疗。
但是，这里面有一个问题。
IA期肺癌，就是不足3cm、且无淋巴结转移的患者。
得益于JCOG系列临床研究，这个群体，现在越来越多的接受亚肺叶切除。
但其实，针对IA期术后辅助化疗的循证医学证据，绝大多数都是搭建在肺叶切除的基础上。
那这样的建议，是否还适合亚肺叶切除下的IA期肺癌？
此外，肺腺癌全新的病理亚型下，我们对IA期肺癌的认识也越来越深刻。
那么，是不是所有的IA期肺腺癌预后都很好？
这里面，肯定是有偏倚的。
于是，在前文中，我们找到了两个关键的高危因素：
其一，气腔播散；
其二，微乳头成分为主型。
气腔播散（STAS）
针对何为气腔播散，郑医生曾经分享过一个帖子，大家有兴趣可以自行阅读：
指出，气腔播散确实会显著干扰早期肺癌患者预后。
但，气腔播散的影响，在毛玻璃肺癌和实性肺癌中，有所不同。
首先，气腔播散更多见于影像学表现为实性结节的肺癌中。
下图摘录于一项meta分析，其中作者分析了影像学上的毛玻璃成分百分比与气腔播散的关系，发现实性成分百分比越大，出现气腔播散的可能性越高。
在纯实性结节中，有高达70%的患者会出现气腔播散。
肺结节实性成分百分比超50%时，出现STAS的风险会显著增高2.95倍。
其次，气腔播散对预后的不良影响似乎只有在实性结节才显著。
2020年刊载在<欧洲心胸外科杂志（EJCTS）>上刊载过一项回顾性研究。
在这个研究中，作者回顾性分析了2011.1~2012.12期间在上海肺科医院接受肺叶切除的I期肺腺癌患者的病史资料。
最终，纳入目标人群620例，其中气腔播散（STAS）阳性人群167名，占比26.9%。
其中，有145名出现在纯实性结节中，占比86.8%。
进一步分析发现，
气腔播散对预后的影响，只出现在实性结节中，而在毛玻璃人群失去意义。
也正是因为这个现象，我当时写了这个帖子：
当毛玻璃肺腺癌碰上气腔播散，当最快的矛，遇上最硬的盾，会发生什么事？
微乳头成分为主型（MPP）
在2010年，学者Sica曾基于肺腺癌的病理亚型，发布了一个肺腺癌的预后风险度分层：
低度危险，指的是贴壁生长为主型；
中度危险，指的是腺泡或乳头成分为主型；
高度危险，指的是实性或微乳头成分为主型。
指出，危险程度越高，治疗效果越差。
2021年，<胸部肿瘤学杂志（JTO）>刊载一项研究，纳入789名I期肺腺癌患者，验证了该分期系统的有效性。
通过进一步分析发现，
Sica提出的基于最大病理亚型划定的分级系统，优于其他病理分级系统。
除了Sica系统外，还有两个分级系统，一个是学者Architectural提出的分级系统，一个是IASLC提出的分级系统。
此不赘述。
在不同的分级系统中，尽管在诸多分级交界点处存在争议，但有一点是毫无疑问的：
就是以实性/微乳头成分为主的肺腺癌，都是I期群体中最危险的群体。
远期效果最差。
而前文研究则进一步拓展了这个观点，即正是因为效果差，所以单纯手术不足以确保远期效果，还要加上术后辅助化疗。
写在最后
之所以探讨本期的话题，是因为IA期肺癌显著的预后风险差异。
其中，有的人非常好。
比如那部分实性成分不足50%的群体，手术切了就是治愈，不会复发。
但除了这个群体，可以说，都有复发风险。
在存在复发风险的群体中，如果风险较大，那到底要不要化疗？
带着这个问题，我找到了上述两项研究。
有人可能会说，郑医生，你这次分享的研究，都是一些真实世界数据，证据级别并不高。
没错。
但是，不高的证据，也是证据，无非看我们如何解读而已。
从研究数据来看，
关于气腔播散那项研究，纳入5个医疗中心的诊疗数据，尽管回顾性，但较大的样本量和覆盖人群，足以说明STAS和辅助化疗的相关性。
关于微乳头成分为主型那项研究，尽管总体样本量仅152名，所有纳入患者均同时满足3个条件：病理IA期，微乳头成分为主型，且接受标准的肺叶切除术。
在此基础上，研究中73名接受术后辅助化疗，而79名未接受术后辅助化疗，治疗组和对照组样本量相近。
数据来源的高度一致，和比较组之间的势均力敌，这样的分析，就解答单一问题而言，已具备足够的可信度。
这些研究，给我们提了个醒，也给JCOG 0802的完美结果，提出了更多的辩证思考。
即便贵为IA期肺腺癌，有的预后也很糟糕，甚至还要靠术后化疗确保疗效。
在生活中，我们常用金玉其外，败絮其中来形容这样一个群体。
看起来光鲜亮丽，结果内部却腐朽不堪。
合并气腔播散，或表现为微乳头成分为主，或许就是这样。
即便是IA期，效果也不好。
就像绣花枕，光有个好看的皮囊，里面却是一肚草。
参考文献：
1. Clinical impact of a small component of ground-glass opacity in solid-dominant clinical stage IA non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2022 Mar;163(3):791-801.e4.
2. Micropapillary Predominant Lung Adenocarcinoma in Stage IA Benefits from Adjuvant Chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2020 Jun;27(6):2051-2060.
3. Lung Adenocarcinoma: CT Features Associated with Spread through Air Spaces. Radiology. 2018 Dec;289(3):831-840.
4. Prognostic impact of tumour spread through air space in radiological subsolid and pure solid lung adenocarcinoma. Eur J Cardiothorac Surg. 2021 Apr 13;59(3):624-632.
5. A grading system of lung adenocarcinomas based on histologic pattern is predictive of disease recurrence in stage I tumors. Am J Surg Pathol. 2010 Aug;34(8):1155-62.
6. Validation Study of the International Association for the Study of Lung Cancer Histologic Grading System of Invasive Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2021 Oct;16(10):1753-1758.
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