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拓新悦益：NeoTGP01研究全文新鲜出炉！特瑞普利单抗联合GP化疗新辅助治疗可切除局晚期HNSCC前景可观

2022年10月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，来自中山大学刘志刚教授团队（现任职于南方医科大学附属东莞医院）开展的一项特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗可切除局部晚期头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的研究全文^[1]正式发表在期刊Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（IF=12.658）。此前，该项研究在2022年ASCO年会上以壁报的形式展示了初步临床结果。在此，【肿瘤资讯】特邀研究者刘志刚教授为我们全方位解读该项临床研究结果，展望特瑞普利单抗治疗前景。

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图1.期刊研究发文截图

研究背景

HNSCC是全球第八大常见癌症，约60-70%的患者在诊断时表现为局部晚期或远处转移。尽管进行了多学科和多模式治疗，III期和IVA期患者的5年生存率仅为61%和32%。近年来，新辅助程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂在HNSCC患者治疗中引起了越来越多的关注，诸多临床试验证实了PD-1抑制剂的安全性。所以以此方案治疗HNSCC或许也会有更进一步突破。由于GP（吉西他滨、顺铂）方案相比TPF（顺铂、氟尿嘧啶和多西紫杉醇）的不良反应率更低，因此，该项临床试验探索了特瑞普利单抗联合GP新辅助治疗可切除HNSCC患者的安全性和有效性。

研究设计

NeoTGP01研究为开放标签，单臂，Ib期临床试验。从2021年1月到2022年1月，共有23名符合条件的患者成功入组，纳入标准是18至70岁的III-IVB期HNSCC患者。基线特征如下：患者原发性病变主要位于口腔（16/23，69.7%）。在其他病例中，3例（13.0%）为喉部，3例（13.0%）为口咽部，1例（4.3%）为下咽部。超过一半（52.1%）的患者患有T4期疾病。18例患者的淋巴结阳性（78.3%），大多数患者为HPV阴性（p16 +细胞的百分比为<75%）（17/23，73.9%）。患者接受两个周期的静脉注射特瑞普利单抗（第1天剂量为240mg），吉西他滨（剂量为1000 mg/m2，第1天和第8天）和顺铂（剂量为80 mg/m2，第1天）；设定21天为一个周期。计划在第2个治疗周期第1天后约4周进行根治性手术切除。术后辅助治疗或观察由研究者决定，主要取决于初始肿瘤分期、新辅助治疗的影像学和病理学缓解、手术切缘和符合标准治疗指南的淋巴结病理学阳性率。

研究主要终点是安全性、治疗相关不良事件（TRAEs）和非手术延迟率。次要终点包括病理完全缓解率（pCR）、主要病理缓解（MPR）率、客观缓解率（ORR）和R0切除率。此外，探索性终点包含血液和肿瘤样本中的潜在免疫应答。

研究结果

总共18例（78.3%）患者完成两个周期新辅助治疗，并在第二周期给药后第一天（范围：22-63天）平均33天接受根治性手术切除。其他5名（21.7%）受试者未能按计划完成整个疗程并退出研究。患者1~4级的TRAE发病率分别为43.5%、34.8%、13.0%和8.7%。最常见的TRAE是食欲下降和厌食（39.1%），虚弱和疲劳（26.0%），恶心（26.0%）和呕吐（26.0%）。3/4级TRAE包括中性粒细胞减少、疲劳、高血糖、恶心和呕吐、食欲下降、皮疹和腹泻。未观察到与治疗相关的手术延迟（表1）。

表1.研究者评估的治疗相关不良事件

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患者影像学反应率为 5.0%（CR）、40.0%（PR）和 55.0%（SD）。手术室比率达到45.0%，18例患者接受了成功的手术切除，R0切除率为100%。病理反应率方面，3例（16.7%）患者在原发部位达到pCR，5例（27.8%）达到MPR（其中2例接近pCR），3例（16.7%）达到PPR，7例（38.8%）达到NPR（图2）。

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图2. 治疗反应特征的瀑布图 (n = 18)

另外，为了探索病理学反应与免疫生物标志物之间的潜在关联，研究对18名患者的可用配对治疗前活检和手术切除标本进行了免疫组化。新辅助化疗后，肿瘤中CD4、CD8、CD20和CD38的表达显著增加。pCR/MPR患者新辅助治疗后CD20水平的升高显著高于PPR/NPR患者（图3）。

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图3. 免疫组化评价图。A–E: 给药前后组织中CD4、CD8、CD20、CD38和 CD68 的表达。F: pCR/MPR 和 PPR/NPR 患者治疗前后CD20表达的差异。G:治疗前后 CD20 表达差异与病理缓解率的 G Spearman 相关性分析 (p < 0.05,r = 0.75)。MPR(G) 和 NPR(I) 患者治疗前后的 (H–I)CD20表达。

研究结论

该试验证实了两个周期新辅助特瑞普利单抗联合GP治疗可切除HNSCC患者良好的安全性特征和pCR、MPR率，而CD20是免疫联合化疗病理反应的潜在生物标志物。未来，希望在更大规模的临床试验中鼓励这种联合用药。

专家点评

目前，局晚期HNSCC的标准治疗是手术后进行放疗，或者直接进行根治性同步放化疗，但治疗后患者仍旧容易出现疾病复发、远处转移等，死亡风险较高，因此亟需探索新的治疗模式。随着近年来免疫治疗飞速发展，PD-1单抗在复发/转移性（R/M）HNSCC治疗中的作用日益凸显。

经典的JUPITER-02研究^[2]发现，特瑞普利单抗联合GP方案，患者中位无进展生存时间（mPFS）长达21.4个月，较安慰剂联合化疗组延长13.2个月。在安全性方面，特瑞普利单抗组和安慰剂组≥3级不良事件和致死性发生率相似，未发现新的安全信号。证实了特瑞普利单抗联合化疗在鼻咽癌中优异的疗效和良好的安全性。基于其研究成果，特瑞普利单抗联合GP方案已获批用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。

除了上述晚期一线免疫联合化疗的临床研究，也有临床试验探索了新辅助免疫治疗HNSCC，并取得了初步的结果，新辅助治疗主要是指在术前所进行的一系列治疗，包括化疗、放疗、免疫治疗等，以进一步使患者肿瘤缩小，降低肿瘤的相关分期，清除微小的癌症转移灶，对后续的手术、辅助用药都有重要的指导意义。

总体而言，两个周期特瑞普利单抗联合GP化疗方案新辅助治疗可切除的局部晚期HNSCC是安全可行的，与新辅助化疗或单独免疫治疗相比，在新辅助化疗中加入PD-1抑制剂不会对患者产生更多风险，试验中报告的不良反应谱与在HNSCC中报道的单独使用新辅助GP化疗或免疫治疗的其他临床研究相似，且3/4级TRAEs的发生率更低。临床疗效方面，27.8%的患者在两个周期新辅助治疗后原发部位达到MPR，高于先前报道的仅接受新辅助免疫治疗的患者的MPR率。

此外，虽然该项临床研究中，基线PD-L1 CPS评分与病理反应率之间没有统计学差异，但观察到所有3例pCR患者的PD-L1 CPS评分均为100，表明肿瘤中的高PD-L1表达可能是患者实现pCR的相关因素。

总而言之，该项小样本研究在证实特瑞普利单抗联合GP方案新辅助治疗HNSCC的安全性和有效性的同时，也在一定程度上，为我们探明了患者病理学反应与免疫生物标志物之间的潜在关联，也以利于根据患者新辅助治疗后的疗效评估结果，便于患者后续的进一步治疗。

刘志刚

主任医师、博士（后）研究生导师

南方医科大学附属东莞医院
肿瘤中心主任、肿瘤放疗科学科主任

D-BNCT（硼中子俘获治疗）临床研究项目建设者，作为主要研究者主持或者Co-PI参与临床研究30余项
广东省杰出青年医学人才
中国临床肿瘤协会头颈肿瘤委员会、神经系统肿瘤委员会、青年专家委员会委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员
先后主持/完成包括国家自然科学基金3项等省级以上基金16项，以通讯作者或第一作者在Neuro Oncology (IF:13，两篇)，Trends Pharmacol Sci (IF:17.6)，Clinical Cancer Research (IF:13.8）等主流杂志发表30余篇英文同行评议论文，影响因子大于10分以上8篇

参考文献

[1] Huang X, Liu Q, Zhong G, et al. Neoadjuvant toripalimab combined with gemcitabine and cisplatin in resectable locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (NeoTGP01): An open label, single-arm, phase Ib clinical trial. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Oct 12;41(1):300.

[2] Mai HQ, Chen QY, et al. Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicenter randomized phase 3 trial. Nat Med. 2021 Sep;27(9):1536-1543.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

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