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紫杉醇联合西妥昔单抗作为诱导化疗方案治疗不宜进行顺铂化疗的局部晚期头颈部鳞癌

2022年10月26日

编译：小编

来源：肿瘤资讯

诱导化疗后进行根治性治疗是一种公认的局部晚期头颈部鳞癌的非手术治疗方法，在有保留喉功能、不可切除的头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者中广泛应用。然而，对于那些不宜进行顺铂化疗的患者而言，诱导化疗的治疗需求仍未被满足。本回顾性研究探索了紫杉醇+西妥昔单抗作为诱导化疗方案+根治性治疗在不宜进行顺铂化疗的SCCHN患者中的疗效，并分析了与无进展生存期、总生存期相关的预测因素。今年6月，西妥昔单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与放疗联合用于治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA-SCCHN），该研究结果将对临床有一定借鉴意义。

研究背景

在SCCHN中，近2/3的患者是局部晚期。接近60%的LA-SCCHN患者经治疗后最终会出现复发。SCCHN的治疗包括手术、辅助（化）放疗或者根治性放化疗。诱导化疗（ICT）的应用备受争议，但它仍是选择保留喉部策略、肿瘤快速增长和/或高肿瘤负荷的患者的有效选择。

在新诊断的LA-SCCHN患者中，很大一部分不宜使用顺铂作为同期放化疗或ICT方案，放疗+西妥昔单抗+卡铂/5-FU或单纯放疗成为唯一的替代治疗方案。快速进展、肿瘤体积大、无法控制症状以及希望保留喉部的患者，或能从ICT治疗中获益。

然而，至今没有前瞻性研究证实ICT在不宜进行顺铂化疗的SCCHN患者的疗效。PANTERA研究评估了紫杉醇+帕尼单抗（抗EGFR抗体）作为不宜进行顺铂化疗的LA-SCCHN患者诱导化疗方案的疗效。尽管研究最终因难以招募到患者及安全性问题过早地结束，但有2/3患者通过治疗达到影像学缓解（RECIST 1.1），其中8例（15.7%）达到完全缓解（CR）。有回顾性研究探索了不宜进行顺铂化疗LA-SCCHN患者使用调整或改进的ICT方案。然而，这些疗效和安全性结果在不同人群中存在异质性，同时对虚弱和不宜进行顺铂化疗人群的定义缺乏统一标准。

紫杉醇联合西妥昔单抗在不宜进行顺铂化疗的复发/转移SCCHN中显示出安全性及抗肿瘤活性，其客观缓解率（ORR）可达54%，其中22%达到CR。本研究旨在评估紫杉醇联合西妥昔单抗作为ICT方案治疗不宜进行顺铂化疗的新诊断LA-SCCHN患者的耐受性和抗肿瘤活性。

研究设计

该研究是探索紫杉醇+西妥昔单抗作为诱导化疗方案治疗不宜进行顺铂化疗的LA-SCCHN的回顾性队列分析，纳入了2010年1月-2017年12月西班牙2个医院新诊断LA-SCCHN患者，纳入标准包括：（1）经细胞组织学证实的口腔癌、口咽癌、下咽癌、喉癌或未知来源的宫颈鳞状细胞癌；（2）III-IVb期且根据UICC第7版TNM分期无远处转移；（3）患者因年龄≥70岁和/或ECOG评分≥2和/或有严重合并症；（4）以下2种情况接受紫杉醇+西妥昔单抗ICT（至少一剂）：a）经肿瘤专科医生以及耳鼻喉外科医生评估，且经多学科肿瘤委员会（MTB）讨论达成一致后，症状严重、进展迅速、无法切除或不可手术的患者作为前期化疗策略；b）患者选择保留喉部。

具体ICT用药方案治疗计划、疗效评估以及随访计划根据各医院的要求进行。紫杉醇80 mg/m²和西妥昔单抗剂量为400 mg/m²，后续改为250 mg/m²，静注，每周给药，共持续9周。诱导化疗可能超过9周，直到患者开始放疗，以避免治疗空窗期。影像学缓解或疾病稳定（SD）的患者进行序贯放疗+西妥昔单抗治疗或单独根治性放疗或最佳支持治疗（BSC）。最后一次放疗后的8-10周进行头颈部CT和/或12周进行PET-CT以评估疗效。此外，研究还对OS、PFS潜在预测因素，包括性别、年龄（<70 vs. ≥70）、烟草暴露（从不/以前吸烟vs. 主动吸烟）、酒精摄入（非/中度 vs. 重度吸烟）、ECOG（0/1 vs. 2）、肿瘤位置（喉部vs. 其他）、肿瘤分期（III/IVa vs. IVb）、CCI（评分<7 vs. ≥7）和基线合并症进行分析。

研究结果

研究共纳入57例符合基线要求的患者，多为男性（91.2%），年龄≥70岁（70.2%）， IV期疾病（80.7%）和ECOG≤1（78.9%）。一半患者有≥2项不宜进行顺铂化疗的标准。入组患者中，心血管疾病、肺病以及周围血管疾病是最常见的3种合并症，且全人群的CCI评分中位数为7。队列的基线特征如下：

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表1 患者和肿瘤基线特征

分析显示，共30位患者完成了9周期紫杉醇+西妥昔单抗诱导化疗，22名患者（38.6%）需要减少紫杉醇（21名患者）和/或西妥昔单抗（19名患者）剂量。在安全性方面，26名患者（45.6%）发生1-2级不良事件（AE），31名患者（54.4%）发生3-4级AE。1名患者死于肺炎继发呼吸衰竭，同时伴有巨细胞病毒感染、与紫杉醇相关的3级中性粒细胞减少。主管医生和呼吸科医生认为，虽然不能完全排除紫杉醇和/或西妥昔单抗的潜在作用，肺炎可能与巨细胞病毒感染有关。

表2 ICT、根治性治疗时期的AE（3-5级）

在疗效方面，47例患者进行了影像学评估：7例患者CR, 31例患者PR，6例患者SD, 3例患者PD，ORR为66.7%，CRR为12.3%。

根治性治疗

48例（84.2%）患者进行了根治性放疗：45例接受了RT+西妥昔单抗，3例因ICT期间对西妥昔单抗不耐受/毒性而仅进行放疗。1例患者ICT在实现PR后接受了手术。8例（14.0%）患者因毒性死亡（n=1）、疾病进展（n=2）、感染并发症（n=2）和拒绝治疗（n=3）而停止治疗。

根治性治疗完成率为87.5%。6例（12.5%）由于严重的口腔和/或皮肤毒性（n=5）和呼吸道感染（n=1）而无法完成放疗。19例（39.6%）和29例（60.4%）患者分别出现1-2级和3-4级毒性。

在接受根治性放疗的患者中，24例（50%）CR，9例（18.8%）PR，14例（29.2%）PD。1例患者在应答评估前死于与治疗无关的肺炎。总体而言，根治性治疗后CRR为45.6%。

研究结果

中位随访时间为21.7个月（范围1.2-94.6）。中位OS和PFS分别为22.9个月（95% CI 14.7-31.1）和10.7个月（95% CI 8.5-12.9）（图1A）。1年OS率、2年OS率、3年OS率分别为66.7%、48.9%、34.4%，1年PFS率、2年PFS率、3年PFS率为43%、33.7%、25.6%。

中位OS和PFS因肿瘤分期而有显著差异。III期vs. IVa 期vs. IVb期中位OS分别为36.8 vs. 24.4 vs. 8.8个月（p=0.001），中位PFS分别为24.2 vs. 9.5 vs. 7.1个月（p =0.005）（图1B）。在CR的患者中，1年RFS率和2年RFS率分别为92.6%和81.5%。到数据截止时，8例（30.8%）患者复发：3例为局部复发，5例为远处转移。

在多因素分析中，可观察到分期更晚（IVb期）与较差的OS显著相关[HR=2.55，（1.08-6.04），p=0.03]，且有更差的PFS趋势[HR = 1.92（0.91-4.05），p=0.09]。喉癌与较好的PFS相关[HR=0.45（0.22-0.92），p=0.03]，但与OS无关[HR = 0.69（0.32-1.54），p=0.37]。无周围神经病变与较长的PFS相关。

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图1

喉癌亚组分析显示，所有患者诊断时均为III期或IVa期，ORR为80%。中位随访时间为32个月（7.1-94.6），中位OS和PFS分别为36.8个月（95%CI 0-84.4）和24.2个月（0-51.5）（图2A）。喉部亚组1年、2年和3年OS和PFS率的估计值也较高（图2B）。

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图2

讨论

不宜进行顺铂化疗的LA-SCCHN患者在临床试验中占比不足5%。尤其在涉及ICT治疗策略的临床试验中，这部分患者尚未得到足够的关注。对于适合顺铂治疗的患者，首选TPF方案，该方案在可切除和不可切除的LA-SCCHN患者中，ORR均可达70%。这项研究在探索紫杉醇+西妥昔单抗诱导化疗疗效时，纳入的患者基础情况相对虚弱，在此情况下，ORR仍达到了66.7%。

在进行ICT评估时，保留喉部患者的筛选和后续根治性放疗进行情况也应纳入考虑。根据既往试验结果，使用TPF方案作为ICT的LA-SCCHN患者后续进行根治性放疗的比例在68%-91%。在PANTERA试验中，80.4%的LA-SCCHN患者在帕尼单抗+紫杉醇治疗后接受了根治性放疗。而这项回顾性研究结果显示，经紫杉醇+西妥昔单抗治疗后，高达84.2%LA-SCCHN患者后续继续进行根治性治疗的条件。

ICT最具争议的一个方面是AE率和根治性放疗的潜在危害。尽管接受治疗的群体经过选择，TPF方案仍有显著毒性（即3-4级发热性中性粒细胞减少症发生率为19%-36%）和高死亡率（高达6%）。在紫杉醇+帕尼单抗等调整方案中，毒性也出乎意料地高，73%的患者发生3-4级AEs。然而，抗EGFR治疗和紫杉醇AE谱相比TPF方案更为安全，3-4级AE主要发生在皮肤和粘膜，且仅11.8%患者因AE停药。在这项回顾性研究队列中，西妥昔单抗+紫杉醇方案的3-4级比紫杉醇+帕尼单抗更低，仅为3.5%。

喉癌患者似乎从紫杉醇+西妥昔单抗ICT中获益更大。80%的患者实现了CR，只有1例患者局部复发。众所周知，与其他肿瘤部位相比，喉癌患者的总体预后更好。研究中大多数喉癌患者(17/20)可进行喉部保留的相关治疗，而其他3名患者被认为不能手术。

小结

既往研究对于不宜进行顺铂化疗的SCCHN的探索并不多，本研究给这部分SCCHN患者的ICT方案提供了可参考的新策略。研究设计中对不宜进行顺铂化疗的SCCHN患者（年龄≥70岁和/或ECOG评分≥2和/或有严重合并症），进行紫杉醇+西妥昔单抗诱导化疗后，ORR可达66.7%，CRR为12.3%，其接受后续根治性治疗的比例也高达80%以上。研究为回顾性研究，但可见紫杉醇+西妥昔单抗在SCCHN中的疗效和安全性。后续期待更多研究探索。

参考文献

Marín-Jiménez, Juan A et al. “Paclitaxel Plus Cetuximab as Induction Chemotherapy for Patients With Locoregionally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Unfit for Cisplatin-Based Chemotherapy.” Frontiers in oncology vol. 12 953020. 22 Jul. 2022, doi:10.3389/fonc.2022.953020

责任编辑：肿瘤资讯-小雪
排版编辑：肿瘤资讯-小雪