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2022 ESMO｜肿瘤超进展是否真实存在？

2022年10月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤在经历免疫治疗后是否存在超进展？今年9月在法国巴黎举办的ESMO峰会中，利物浦大学Christian Ottensmeier教授和法国居里研究所Christophe Le Tournea教授分别代表正反双方对此进行了辩论，会议主席、荷兰癌症研究所Marleen Kok博士和在场与会专家分别于辩论前后进行了投票。

20221666091323_.pic_hd.jpg 正方辩手Prof. Christian Ottensmeier在演讲中分别针对临床中了解超进展的必要性、超进展可能的免疫机制、应对超进展的可能策略和治疗决策需要考量的内容进行了介绍。

免疫治疗于2011年首次被应用于临床，此后，不断有关于超进展的议题被提起。截至2022年，PubMed上有超过294篇与超进展相关的文章，其中提到超进展发生于包含淋巴系统恶性肿瘤的各个癌种中，在接受PD-1/PD-L1治疗的患者中，约有10%~20%的比例出现超进展，超进展与肿瘤分期的关联不明显，但对患者有明确不好的预后且没有明确的肿瘤超进展生物标记物。

aPD1免疫治疗的机制是在肿瘤微环境中产生一群长居于组织中的CD8+T细胞（Tissue-resident memory T cells，TRM cell），大量克隆、增殖，识别肿瘤细胞携带的抗原并并对肿瘤细胞起到毒杀作用；而与此同时，由Treg progenitor cell分化而来的TFR （T follicular regulatory cell）细胞则具备高度的免疫抑制性，抑制B细胞和TFH细胞的功能。TFR细胞大量存在与三级淋巴结构中，也会扩散到肿瘤组织中，TFR细胞具备干细胞特点，可大量增殖，并吸收血液中的anti-PD-1，使其无法作用，并最终改变肿瘤微环境中的细胞组组成（TFR细胞数量随肿瘤进展大幅增加）。TRM 细胞主要负责在PD-1疗法中起作用，改善预后；TFR细胞主要驱动免疫抑制，削弱PD-1疗法中的作用，两者功能相反但都可在多个癌种中存在。

基于超进展可能的免疫机制，其应对策略即尽可能降低TFR细胞数量，使CD8+T细胞可以发挥功能，这一假说在小鼠模型中得以证实，然而在人体内却还没有相关的证据。

治疗决策的方面，对于TRM细胞多的患者，可使用AntiPD-1/PD-L1治疗；而TFR 细胞优势的群体，先尽可能降低TFR再使用AntiPD-1/PD-L1治疗，会有比较好的疗效；对于TFR和TRM都高的患者，会有怎样的结局还缺少相关数据。

20231666091364_.pic_hd.jpg 反方辩手Prof.Christophe Le Tournea的演讲中，首先肯定了过去几年免疫治疗的进步，并介绍了几种免疫治疗的非典性反应，包括伪进展、分离反应和超进展（HPD）。虽然学界经常提起超进展这个名词，然而在NIH（National Cancer Institute）和其他众多医学会机构中，并没有收录“Hyperprogression”这个专有名词。

那么hyperprogression是什么？Prof.Christophe Le Tournea给出的定义是疾病以比自然条件下更快的速度进展。关于超进展的讨论，开始于KN-048（头颈部肿瘤）（Burtness et al. Lancet. 2019;394:1915-28）研究结果中那条著名的交叉曲线：接受帕博利珠单抗治疗的病人比接受传统化疗的病人在初期有更差的PFS和OS，但这并无法证明超进展的存在，因为化疗与自然状态不同，我们无法确定化疗对疾病的影响。

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在JAVELIN HN100研究（头颈部肿瘤）（Lee et al. Lancet Oncol. 2021;22:450-62）中，Avelumab+化疗对比安慰剂+化疗的方案中，蓝色曲线代表的免疫治疗虽然有较差的PFS和OS，但该研究的P值不具统计学意义，仍无法得出疾病以比自然条件下更快的速度进展的结论。

20261666091478_.pic.jpg Prof.Christophe Le Tourne认为，评估超进展的唯一方式是回顾免疫治疗对比安慰剂（非化疗）的临床试验。在针对胃癌的ATTRACTION-2研究中（Kang et al. J Immunother Cancer. 2022;10:e004273），Nivolumab对比安慰剂，PFS和OS均好于安慰剂组，因此该团队认为超进展并不存在，在接下来的研究中，他们统计了两组人群中，目标病变增加的比例，但在数据处理过程中，他们没有专注于疾病进展的人群，而是全部的人。两组均除外了相似比例的极端数据，Prof.Christophe Le Tourne认为这些极端数据中或许存在了超进展的数据，平均值比中位数更能说明真实情况，因此Prof.Christophe Le Tourne认为该研究无法说明超进展不存在。EORTC1345-MG/KN-054研究中（Eggermont et al. JCO. 2020;38:3925-36）（黑色素细胞瘤），Pembrolizumab对比辅助治疗说明了HPD不存在，但辅助治疗下的肿瘤微环境与自然条件不同。