本文精选5篇在2022年9月份发表的结直肠癌领域文献。
西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期结直肠癌的获得性突变：CALGB/SWOG-80405试验（联盟）的循环肿瘤DNA分析1
获得性基因组改变(Acq-GAs)，特别是RAS、BRAF和EGFR-胞外域突变以及ERBB2和MET扩增，被认为是转移性结直肠癌(mCRC)对抗EGFR单抗后线治疗耐药的主要机制。然而，缺乏关于这些Acq-GAs在抗EGFR单抗联合化疗一线治疗时的选择性数据。我们对来自CALGB/SWOG-80405试验的配对血浆样本（治疗前和进展后）的循环肿瘤DNA进行了NGS基因测序(Guardant360)，该试验随机分配mCRC患者至接受一线化疗联合西妥昔单抗（抗EGFR单抗）或贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）。
主要目的是确定抗EGFR单抗联合化疗中Acq-GAs的患病率，并将其与试验中抗VEGF单抗联合化疗的患病率和文献中报告的抗EGFR单抗后线治疗的合并估计值(N=292)进行比较。在接受抗EGFR单抗联合化疗的61例患者中，只有4例(6.6%)发生≥1个Acq-GAs，与之相比，10.1%(7例)接受抗VEGF单抗联合化疗（比值比，0.62；95%CI，0.20-2.11）和62.0%接受抗EGFR单抗后线治疗（比值比，0.09；95%CI，0.03-0.23）发生（图1）。Acq-GAs，通常与抗EGFR单抗后线治疗时的耐药相关（RAS、BRAF和EGFR-胞外域突变；ERBB2和MET扩增），在前线使用抗EGFR单抗时罕见，提示不同的耐药机制。这些发现与mCRC患者在ctDNA指导下的抗EGFR再挑战的时机和价值具有重要的转化相关性，尤其是前线接受抗EGFR治疗的患者。
图1：接受全身治疗的mCRC患者的获得性基因组改变（突变和扩增）；CS：西妥昔+化疗；BS：贝伐珠+化疗；EL：既往报道后线西妥昔+化疗
小编说：本研究首次报道了抗EGFR单抗和抗VEGF单抗联合化疗一线治疗时的Acq-Gas数据，结果显示：抗EGFR单抗在前线治疗时发生获得性基因组改变的概率明显低于后线治疗，即获得性耐药的机制受到治疗线数的影响。同时，Acq-Gas的出现通常与后期的EGFR单抗耐药相关，这就再次提示我们抗EGFR单抗需要尽量在前线使用。另外，ctDNA越来越多地被用作为指导抗EGFR治疗再挑战患者的标志，需要尽快明确一线治疗耐药的特性及机制。
液体活检检测早期分子学缓解并预测化疗联合西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的获益：PLATFORM-B 研究2
化疗联合抗EGFR是RAS野生型(wt) mCRC的标准一线治疗，但临床上需要早期缓解的生物标志物，确定ctDNA在接受一线抗EGFR治疗的mCRC患者中评估早期缓解的效用。本研究是RASwt mCRC患者接受一线化疗联合西妥昔单抗序贯液体活检的前瞻性多中心研究。通过NGS分析基线和早期(C3)ctDNA。主干突变被评估为总肿瘤负荷的替代标志物。RAS/BRAF/MEK/EGFR-ECD被认为是耐药性突变。ctDNA结果与临床结局相关。
研究纳入100例患者。基线时72%的患者和C3时34%的患者检测到ctDNA。ctDNA主干突变的减少与无进展生存期相关(PFS；HR，0.23；p=0.001)。RAS/BRAF是C3检测到的唯一耐药突变。C3时RAS/BRAF相对分数增加，而后RAS克隆扩增直至PD，这与PFS缩短相关(HR，10.5；p< 0.001)。反应的最佳预测因素是C3时主干和耐药突变的联合分析。因此，与“早期分子学进展”（主干增加和/或耐药突变增加）患者相比，“早期分子学缓解”（主干减少和耐药突变减少）患者的缓解更好(77.5%vs. 25%，p=0.008，图2)，PFS更长(HR，0.18；p< 0.001，图3)。
图2：早期分子学缓解与早期分子学进展患者的ORR
图3：早期分子学缓解与早期分子学进展患者的PFS
ctDNA可检测早期分子学缓解，并预测化疗联合西妥昔单抗的获益。建议采用基于NGS的综合方法整合总疾病负荷和耐药突变的信息。
小编说：在接受EGFR单抗联合化疗一线治疗RAS wt的mCRC患者时，常规的评估疗效是使用RECIST标准在治疗每2个月左右时进行，随着血液中的RAS突变与肿瘤组织检测具有良好相关性被发现，运用ctDNA技术来监测患者肿瘤突变的研究越来越多，且ctDNA能够比影像学和血清标志物更早以及更准确地监测肿瘤治疗的反应。PLATFORM-B研究首次提出早期液体活检在接受一线化疗联合EGFR单抗治疗的mCRC患者中的对疗效以及患者获益的预测价值，意义重大。结果表明，“早期分子学缓解”比“早期分子学进展”的患者的ORR和PFS都有获益，提示我们未来可以考虑将ctDNA用于指导临床治疗决策。
一项Avelumab联合自体树突状细胞疫苗用于既往接受过治疗的错配修复正常(MSS)的转移性结直肠癌患者的I‑II期多中心试验；GEMCAD 1602研究3
免疫检查点抑制剂(ICB)在错配修复缺陷/微卫星高度不稳定性mCRC中显示出了临床获益，但在错配修复正常/微卫星稳定（MSS）患者中未显示临床获益。自体树突状细胞(ADC)的癌症疫苗可能是ICB的补充治疗方法，因为这种组合有潜在的协同效应的可能性。这是一项I/II期、多中心、转化研究，旨在评估Avelumab联合ADC疫苗在既往接受过多线治疗的MSS mCRC患者中的安全性、药效学和抗肿瘤效应。主要目的是确定联合用药的最大耐受剂量和疗效。主要终点为6个月时40%的PFS，Simon两阶段设计。
共筛选28例患者，最终纳入了19例。联合治疗安全且耐受性良好（图4）。因为只有2/19(11%)的患者在第6个月时无疾病进展，中期分析（Simon设计第一阶段）建议提前终止。中位PFS为3.1个月[2.1-5.3个月]，总生存期为12.2个月[3.2-23.2个月]（图5）。在体外观察到免疫系统激活，但在临床上未观察到。基础RNA-seq的评价提示治疗前后肝活检的显著变化与脂质代谢和转运、炎症和氧化应激途径相关。总体而言，Avelumab联合ADC疫苗安全且耐受良好，但仅表现出一般的临床效应，本研究首次描述了一种新的治疗后代谢重组，可以代表一种新的经免疫治疗诱导的肿瘤易损性。
图4：avelumab联合ADC疫苗后的不良事件
图5：带有GEP和IMMETCOLS标记的生存曲线
小编说：免疫检查点抑制剂既往在MSS型结直肠癌等突变负荷低的肿瘤中疗效有限，而肿瘤疫苗可通过刺激肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞，以抗原特异性方式识别并潜在地消除癌细胞，即能将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。本研究耐受性良好但未达到预期疗效，稍显遗憾，但免疫检查点抑制剂联合肿瘤疫苗是一种具有前景的思路，后续以增加抗原呈递继续探索联合治疗模式或许能收获不一样的效果。
瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂治疗
错配修复缺陷 (pMMR)/微卫星稳定 (MSS) 结直肠癌4
免疫检查点抑制剂(ICI)标志着癌症治疗的新时代，在各种实体恶性肿瘤中显示出显著的疗效。然而，在结直肠癌(CRC)中，ICI的治疗潜力仅限于少数(≈5%)错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定性(MSI-H)肿瘤患者，其特征为高突变/新抗原负荷，以及具有大量肿瘤浸润淋巴细胞的炎性肿瘤微环境。在过去几年中，研究集中于免疫调节策略，可以克服在大量(≈95%)错配修复正常(pMMR)/微卫星稳定(MSS)肿瘤患者中观察到的对ICI的固有耐药性。其中，ICI与多激酶抑制剂的联合应用在临床前研究和临床试验中获得了满意的效果。由于它们的多靶点和作用机制，通常涉及关键的癌症通路，如肿瘤形成、血管生成、转移和肿瘤免疫，这些药物可以与ICI发挥协同效应，最终将固有的冷肿瘤转变为热肿瘤，这样就能被活化的免疫系统有效识别和靶向作用。
瑞戈非尼常规用于化疗难治性CRC，疗效有限。然而初步证据表明，这种多激酶抑制剂可能是ICI的最佳联合伴侣。在这篇综述文章中，作者解释了瑞戈非尼和ICI协同作用的生物学原理（图6），讨论了CRC的现有临床数据，并通过呈现正在进行的临床试验（图7）和可能的研究进展，对未来的前景进行了预测。
图6：ICI与瑞戈非尼对肿瘤微环境中的协同作用
图7：pMMR/MSS或未经选择的CRC患者中正在进行的瑞戈非尼联合ICI的临床研究
RNF43 突变预测抗BRAF/EGFR联合治疗BRAF V600E转移性结直肠癌疗效5
抗BRAF/EGFR疗法最近被批准用于治疗转移性BRAF V600E突变型结直肠癌(mCRCBRAF-V600E)。然而，很大一部分患者对治疗没有反应，因此需要识别引发治疗反应的分子决定因素。在接受抗BRAF/EGFR治疗的mCRCBRAF-V600E患者的发现队列中使用全外显子测序，作者发现RNF43（WNT的负向调控因子）的失活突变可预测MSS型肿瘤患者缓解率和生存结局的改善。在MSS-RNF43突变与MSS-RNF43野生型肿瘤患者中，独立验证队列分析证实了RNF43突变与预测临床获益（72.7%与30.8%；p=0.03），以及更长的PFS[风险比(HR)，0.30；95%置信区间(CI)，0.12–0.75；p=0.01]和总生存期(HR，0.26；95%CI，0.10–0.71；p=0.008)的相关性。
微卫星不稳定肿瘤总是携带编码p.G659fs的野生型RNF43基因型，并呈现中间反应特征。作者在未暴露于抗BRAF靶向治疗的MSS-mCRCBRAF-V600E肿瘤患者的对照队列中未发现RNF43突变与患者结局相关。总的来说，研究提示MAPK和WNT通路之间的交互对话可能调节抗BRAF/EGFR治疗的抗肿瘤活性，并发现预测生物标志物以优化这些患者的临床管理。
本期关键信息总结：
1. 获得性基因组改变通常与抗EGFR单抗后线治疗时的耐药相关，在前线使用抗EGFR单抗时罕见，说明耐药机制不同。这与mCRC患者在ctDNA指导下的抗EGFR再挑战的时机和价值具有重要的转化相关性，尤其是前线接受抗EGFR治疗的患者
2. PLATFORM-B研究提示ctDNA可检测早期分子学缓解，并预测化疗联合西妥昔单抗的获益。建议采用基于NGS的综合方法整合总疾病负荷和耐药突变的信息
3. GEMCAD 1602研究提示，在错配修复正常/微卫星稳定的mCRC患者中，免疫检查点抑制剂联合肿瘤疫苗是一种有前景的治疗模式，但尚待进一步研究
4. 瑞戈非尼等多激酶抑制剂可能和ICI具有协同作用，通过讨论肠癌领域现有数据，呈现正在进行的临床试验和可能的研究进展，预测未来可能会是一种潜在的治疗模式
5. MAPK和WNT通路之间的交互对话可能调节抗BRAF/EGFR治疗的抗肿瘤活性，并有助于发现预测生物标志物以优化这些患者的临床管理
1. Kanwal Raghav, et al. Acquired Genomic Alterations on First Line Chemotherapy With Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer: Circulating Tumor DNA Analysis of the CALGB/ SWOG 80405 Trial. J Clin Oncol. 2022 Sep 6; JCO2200365. PMID: 36067452
2. Joana Vidal et al. Liquid biopsy detects early molecular response and predicts benefit to first line chemotherapy plus cetuximab in metastatic colorectal cancer: PLATFORM B study. Clin Cancer Res. 2022 Sep 8; CCR 22 1696. PMID: 36074154
3. Marta Español Rego et al. A Phase I-II multicenter trial with Avelumab plus autologous dendritic cell vaccine in pre-treated mismatch repair proficient (MSS) metastatic colorectal cancer patients; GEMCAD 1602 study. Cancer Immunol Immunother. 2022 Sep 9. PMID: 36083313
4. Tugba Akin Telli et al. Regorafenib in combination with immune checkpoint inhibitors for mismatch repair proficient (pMMR)/microsatellite stable (MSS) colorectal cancer. Cancer Treat Rev . 2022 Aug 27;110:102460. PMID: 36058142
5. Elena Elez et al. RNF43 mutations predict response to anti-BRAF/EGFR combinatory therapies in BRAF V600E metastatic colorectal cancer. Nat Med. 2022 Sep 12. doi: 10.1038/s41591 022 01976 z . PMID: 36097219
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