今年6月，西妥昔单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与放疗联合用于治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA-SCCHN）。此次为该产品继获批一线治疗复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌之后，在中国获批的第4项适应症。在不少国家，放疗加西妥昔单抗（生物放疗：BRT）也是LA-SCCHN的标准治疗选择之一。然而，关于其在真实世界中的安全性和有效性的数据有限。近期，一项名为JROSG12‑2的前瞻性观察性研究亮相期刊Int J Clin Oncol，该研究在真实世界中对LA-SCCHN患者BRT的临床结果进行了评估。
研究背景
同期放化疗（CRT）是LA-SCCHN患者的标准非手术治疗方案之一，其中，最广泛使用的方案是放疗加高剂量顺铂（100mg/m2，每3周一次），该方案也是欧美及日本不少临床指南中LA-SCCHN的首选治疗方案。毋庸置疑，与单独进行放疗相比，CRT提升了生存率，但同时也给患者带来了更多毒性，比如增加了肾功能不全和听力损伤的风险。可见，部分高龄或合并基础疾病的LA-SCCHN患者并不适合使用基于高剂量顺铂的CRT方案，而会考虑其他治疗方法。
西妥昔单抗是全球首个靶向EGFR的IgG1单克隆抗体，用于治疗RAS野生型转移性结直肠癌(RAS wt mCRC)和/或头颈部鳞状细胞癌（SCCHN），它也是首个在SCCHN中显示疗效的靶向治疗。
Bonner研究表明，与单纯放疗相比，西妥昔单抗联合放疗可提高总体生存率（OS）、局部区域控制率和生活质量。基于此，西妥昔单抗在担心铂类药物化疗毒性的患者中的应用越来越广泛，比如老年患者或整体状况欠佳的患者。然而，随着BRT在临床实践中应用的愈加广泛，严重皮炎、粘膜炎和输液相关反应等不良事件也引起了人们的注意。因此，在BRT的过程中如何更好地管理不良事件成为了一个亟待解决的问题。
最近，两项随机试验表明，对于与人乳头瘤病毒（HPV）相关的口咽癌患者，放疗联合西妥昔单抗不如放疗联合顺铂，但该研究结论针对的仅仅是HPV阳性口咽癌患者。对放疗联合顺铂或放疗联合西妥昔单抗在LA-SCCHN患者中的疗效及安全性进行探讨的真实世界研究甚少。基于此，研究人员对日本患者进行了一项前瞻性多中心观察性研究（JROSG12-2）。
本研究的主要目的是评估接受明确BRT治疗的LA-SCCHN患者的1年无进展生存（PFS）。PFS从西妥昔单抗给药的第一天开始计算，直到疾病第一次发生进展（局部和/或远处），或因任何原因死亡，或试验最后一次随访。研究次要目的为对1年局部无进展生存（LPFS）、BRT治疗完成率和不良事件的探讨。治疗完成定义为接受至少6个周期的西妥昔单抗和至少60Gy的放疗。
研究设计
该研究是一项前瞻性观察研究，共涉及日本38家医院，纳入了自2013年8月以来接受BRT治疗的所有LA-SCCHN患者。患者需满足以下条件：年龄20岁或以上、日本国籍、美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG-PS评分）为0–2、组织学证实的SCCHN、III–IVB期局部晚期口腔癌、口咽癌、下咽癌或喉癌，且3年内无活动性双重癌。
治疗前，搜集的患者基线特征包括年龄、性别、ECOG-PS评分、原发疾病部位、身体质量指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、肌酐清除率、合并症和既往治疗史，包括手术和诱导化疗。对于口咽癌，还需通过p16免疫组织化学、PCR或原位杂交检测，记录HPV状态。初始原发性疾病的TNM分期根据第7版UICC分期标准来进行。
原则上，所有患者均根据各医院制定的具体方案接受西妥昔单抗加放疗。总的来说，患者进行了三维适形放射治疗（3D-CRT）或调强放射治疗（IMRT），放射治疗的总剂量为70Gy（分为35组，2.0Gy/组，每周5组）。放疗前一周开始静脉注射西妥昔单抗，起始剂量为400mg/m2，之后，放疗期间每周注射250mg/m2以维持治疗。
研究结果
患者特征
从2013年8月至2016年12月，研究共纳入了181名患者，由于各种原因排除了10位患者（其中3位在3年内有癌症治疗史，2位患者进行了根治性手术，2位在诱导化疗期间确认对西妥昔单抗过敏，2位首选单独放疗，1位因间质性肺炎而被排除在外），研究人员最终对符合条件的171名患者进行了观察、随访，随访至2018年2月。
171名受试者的基线特征如表1（见下）所示，受试者中位年龄为67岁（36-85岁），37名患者（21.6%）年龄在75岁以上。其中70例患者原发病部位为口咽部（40.9%），65例为下咽部（38.0%），31例为喉部（18.1%），5例为口腔（2.9%）。
表1 患者基线特征
受试者使用BRT的主要原因是存在禁忌使用含铂CRT的合并症（n=64，37.5%），或将BRT作为诱导化疗后CRT的替代品（n=63，36.8%），或高龄（n=25，14.6%），或患者个人偏好（n=19，11.1%）问题。
给药特点和治疗依从性详见表2（见下）。西妥昔单抗给药周期中位数为8（1-9），放疗剂量中位数为70 Gy（34-75.1）。几乎所有患者均采用常规分割治疗，97例（56.7%）患者采用调强放射治疗（IMRT）。
表2 治疗特点和依从性
141名患者（82.4%）如计划完成了全剂量放疗。11位患者放疗中断超过3天，11位患者完全中断放疗。中断的原因包括严重的粘膜炎（n=4）、一般情况差（n=2）、呼吸并发症（n=2）、进行了与BRT无关的创伤性手术（n=1）、谵妄（n=10）和诱导化疗引起的骨髓抑制（n=11）。
32名患者（18.7%）每周西妥昔单抗剂量少于6次（少于计划剂量的70%）。30名患者（17.5%）完全停用西妥昔单抗。停药原因包括严重粘膜炎（n=15）、吸入性肺炎（n=3）、3级肺炎（n=2）、患者拒绝（n=2）、由于应答不佳而转换为手术治疗（n=2），输液反应（n=1）。在37名高龄患者中，15名（40.5%）受试者推迟或停用了西妥昔单抗，其中8名患者完全停用。在诱导化疗后的63名患者中，有15名（23.8%）患者完全停药。
为了预防感染，164名患者（95.9%）预防性使用了皮质类固醇和抗组胺药。为了避免皮肤毒性，129名患者（75.4%）预防性使用了局部类固醇和口服强力霉素，以防止皮肤中毒。87名患者（50.9%）也使用了皮肤科医生针对皮肤毒性管理的预防性或治疗性干预措施。
治疗完成率为77.2%。N期（p=0.010）、T期（p0.038）和共病（p=0.045）与治疗完成显著相关。而年龄、BMI、饮酒和吸烟史、双重癌、诱导化疗和照射方法与治疗是否完成均不相关。
治疗结果
无死亡存活患者的中位随访期为19.8个月（范围：2.3-47.2个月）。所有患者的PFS中位数为19.2个月（图1，见下），1年PFS和LPFS分别为51.5%和56.1%。76例患者在随访期间发生复发，其中57例（75%）首个复发部位为局部，10例（13.2%）为远处复发，9例（11.8%）同时出现局部、远处复发。N期与PFS显著相关（p=0.049）。年龄、初始部位、T分期、西妥昔单抗剂量、放疗中断、治疗完成和照射方法与PFS无明显相关性。
图1 Kaplan-Meier图显示PFS（N=171）
随访期间共有42人（42.1%）死亡，其中32人死于疾病进展，8人死于其他疾病，2人死于BRT相关肺炎。
表3（见下）显示了常见（发生于30%以上受试者）不良反事件的等级。发生在≥10%受试者中等级≥3的不良事件有咽粘膜炎（48.5%）、放射性皮炎（45.6%）、口腔粘膜炎（40.4%）和吞咽困难（18.7%）。等级≥4的不良事件分别为放射性皮炎（1例）、口腔粘膜炎（1例）、输液相关反应（1例）及肺炎（4例），其中2名肺炎患者的肺炎等级为5级。78名患者有长期放射性皮炎，其中41名患者需要4周以上的恢复，5名患者需要8周以上的治疗。6名患者（3.5%）出现了输液相关反应，其中只有1例（0.6%）4级患者停止治疗，其余5例仍能继续治疗。
表3 不良事件
7名患者（4.1%）出现了3级痤疮样皮疹，但没有一名患者因此停用西妥昔单抗。在16名患者中观察到24例严重不良事件，其中以3～4级肺炎最常见（n=7），其次是口腔粘膜炎（n=4）、咽部粘膜炎（n=4）、放射性皮炎（n=2）、输液反应（n=1）和其他不良事件（n=6）。这些肺炎事件出现在西妥昔单抗给药后中位数58天（26-90天），即BRT的中位数为9周（表4，见下）。
表4 发展出肺炎的病例详情
7例肺炎中有两例最终死于呼吸衰竭，分别在治疗结束后第17天和第33天，与肺炎发展相关的因素暂未确定。
讨论
据我们所知，这是迄今为止评估BRT在LA-SCCHN的安全性、有效性的规模最大的多中心前瞻性观察性研究，该研究中受试者1年PFS为51.5%，中位PFS和1年LPFS分别为19.2个月和56.1%，从数据来看并不劣于Bonner研究（中位PFS为17.1个月，1年LPFS为63%）。这可能部分是因为该研究仅限于PS良好的患者。
该研究中只有5名患者（2.9%）进行了计划性颈清扫，而Bonner研究中有25%的患者进行了颈清扫，这可能是该研究中晚期N期患者LPFS较低的原因之一。当前研究中的远处转移复发率为11.1%，与Bonner研究中的8%没有统计学意义上的区别。
当前研究的治疗完成率为77.2%，低于Bonner研究中90%治疗完成率。根据单变量和多变量分析，与治疗完成相关的因素包括T期、N期和合并症，以及75岁以上的晚期老年患者占比超过20%等。需要进一步研究深入探讨对于患者而言，在哪些情况下更可能完成BRT。
在本研究中，3级或以上痤疮样皮疹和输液相关反应的发生率分别为4.1%和0.6%，低于Bonner研究中17%和3%的发病率。而在本研究中，129名患者（75.4%）从治疗开始就通过预防性使用保湿外用类固醇和口服强力霉素来预防皮肤疾病；为了防止输液相关反应，164名患者（95.4%）在初始治疗时除了服用抗组胺药外，还预防性服用了皮质类固醇。可见，与BRT相关的皮肤疾病和感染相关反应可以通过干预得到一定程度的控制。
另一方面，该研究中3～4级咽粘膜炎和口腔粘膜炎的发病率分别为48.5%和40.4%。这种严重的粘膜炎是BRT中放疗和西妥昔单抗停用的主要原因。尽管根据Bonner等人的结论，西妥昔单抗不会加重放疗诱导的粘膜炎。但一些研究发现， BRT治疗后严重粘膜炎的发生率出乎意料地高（72-77%）；例如，在JPN053中，3～4级粘膜炎高达73%。由于口腔粘膜炎可能对BRT的完成率产生不利影响，并显著降低患者的生活质量，因此建议针对此不良事件制定适当的管理方法。
尽管EGFR抑制剂引起的严重肺毒性在文献中已有详细描述，但西妥昔单抗引起的间质性肺病（ILD）很少见，且文献报道不多。据报道，西妥昔单抗和另一种抗EGFR单克隆抗体帕尼妥单抗的肺炎发病率分别约为1.3%和1.7%。在本研究中，12名患者（7.0%）患有肺炎，其中8人（4.7%）患有3～5级肺炎，2人（1.2%）因此死亡。这些发现表明西妥昔单抗联合放疗治疗LA-SCCHN存在一定的重症肺炎风险。
当然，该研究也存在几个局限性。首先，观察期较短，不允许我们分析1年后的长期疗效或晚期不良事件；第二，由于36.8%的患者采用了诱导化疗，因此，并不能评估单纯BRT的安全性和疗效；第三，由于这是一项多中心观察性研究，各个医院治疗决策存在一定差异；第四，由于无法得知治疗方案的具体细节，在做中断或停止治疗的决策时可能出现不一致。
小结
小结
Bonner研究表明，西妥昔单抗与放疗联合相比单独放疗显著提高局部控制（主要终点）并显著延长患者总生存期。西妥昔单抗与放疗联合的3年局部控制率达到47%，5年总生存率达到45.6%，均要明显优于单独放疗组；在安全性上，西妥昔单抗与放疗联合相比单独放疗未增加毒性且不影响生活质量。也正是基于Bonner研究数据，西妥昔单抗注射液正式获得NMPA批准，与放疗联合用于治疗LA-SCCHN患者。
本文中该项评估真实世界中BRT在LA-SCCHN的安全性、有效性的大规模前瞻性观察性研究发现，中位PFS和1年LPFS长达19.2个月和56.1%，从数据来看并不劣于Bonner研究；此外，当前研究中的远处转移复发率与Bonner研究也无明显统计学差异。但该真实世界研究中受试者的治疗完成率相较Bonner研究有所降低（分别为77.2%、90%）；此外，BRT诱导的肺炎比已知的西妥昔单抗诱导的肺炎具有更高的死亡风险，因此仔细确保BRT在适应症范围内的使用非常重要。
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