由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为胃癌和食管癌治疗的新标准，然而获益患者有限，如何使用免疫生物标志物预测获益人群至关重要。第117期“十邑论坛”将上消化道肿瘤免疫生物标志物分析结果进行梳理。
福建省肿瘤医院内科主治医师
上消化道肿瘤的免疫治疗
免疫治疗已经成为晚期胃癌和食管癌的标准治疗。后线治疗中，ATTRACTION-2和KEYNOTE-059研究结果显示纳武利尤单抗可为全部胃及食管腺癌患者带来获益，帕博利珠单抗可为PD-L1 CPS≥1的人群带来获益。二线治疗方面，ICI在胃癌治疗中尚无地位，ATTRACTION-3研究显示纳武利尤单抗可在全部食管鳞癌患者中使用，KEYNOTE-181研究显示帕博利珠单抗可在CPS≥10的患者中使用。一线治疗中，KEYNOTE-590研究显示帕博利珠单抗+化疗在CSP≥10的腺癌和鳞癌患者中均有获益，CheckMate 649研究显示CPS≥5的食管和胃腺癌患者使用纳武利尤单抗+化疗具有获益。
目前术前标准治疗还只有化疗。CheckMate 577研究显示食管腺癌和鳞癌患者接受同步化放疗新辅助治疗后，未达到病理完全缓解的患者可使用纳武利尤单抗作为辅助治疗。
PD-1抑制剂在未经选择的患者中仅有中等获益，免疫单药在腺癌中客观反应率（ORR）为12%，食管鳞癌中ORR为17%~20%。在ATTRACTION-2和ATTRACTION-1研究均显示缓解程度较深的患者具有更长生存。因此，有必要使用标志物选择获益患者。
上消化道肿瘤中PD-L1的疗效预测作用
不同临床试验使用不同的平台和抗体，需要对各个抗体和平台进行评估。类似于HER2检测，病理医生需要接受培训以保证病理诊断质量，同时需要制定检测指南，PD-L1的检测才能趋于理想。关于胃癌PD-L1检测一致性的分析很少，有研究显示两个抗体的一致性很高，抗体28.8检测出PD-L1值较高的患者更多。需要讨论不同研究中这些同类抗体的作用。
TPS指肿瘤细胞表达的PD-L1。ATTRACTION-2研究显示腺癌TPS阳性率为14%，无疗效预测作用；食管鳞癌中，肿瘤PD-L1阳性率达到50%，在ATTRACTION-3研究中没有预测作用，但在CheckMate 648研究中有作用。因此，鳞癌的TPS表达高于腺癌，TPS在鳞癌中有较好的预测价值。
PD-L1也可以用CPS表示，CPS包括肿瘤细胞和淋巴细胞、巨噬细胞表达的PD-L1。胃食管腺癌中，CPS可ICI疗效具有相关性，ICI的ORR随着CPS表达升高而升高，但是75%的CPS≥10患者无反应，因此CPS作为标志物的效率并不好。
胃食管腺癌二线治疗的KEYNOTE-061研究中，CPS阴性患者使用ICI劣效，CPS低表达患者使用帕博利珠单抗的总生存（OS）不优于化疗，而CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗疗效优于化疗，因此，可能仅PD-L1高表达患者具有生存获益。
KEYNOTE-062是免疫单药一线治疗胃食管腺癌的研究，结果显示帕博利珠单抗对比化疗无OS获益。在CPS≥10的患者中，OS数据不能分析，ORR 25%，无进展生存期（PFS）仅2.9个月（图1）。可见对于大多数一线治疗的患者来说，即便具有PD-L1高表达，ICI依旧需要联合化疗使用。
图1 KEYNOTE-062研究CPS≥1和≥10患者的OS和PFS
胃腺癌一线免疫治疗研究均关注了PD-L1表达。CheckMate 649是一项改变临床实践的腺癌一线治疗临床研究。尽管全人群均有OS获益，但更新结果证实OS和PFS获益仅限于CPS≥5的患者，而所有患者使用免疫联合化疗均有ORR提高。显示即便加入化疗，PD-1抑制剂获益仍限于CPS高表达人群。
食管鳞癌研究中，KEYNOTE-181，RATIONALE 302，ESCORT等二线研究显示尽管全人群获益，但PD-L1 CPS高表达人群生存获益更多。一线研究同样如此，KEYNOTE-590中所有鳞癌患者OS HR 0.72，而PD-L1 CPS≥10的患者OS HR 0.57；CheckMate 648研究中所有鳞癌患者OS HR 0.78，PD-L1 TPS≥1的患者OS HR 0.64，而PD-L1阴性患者无OS获益。显示在食管鳞癌中，PD-L1表达和生存获益具有一致的相关性（图2）。
图2 多项研究中食管鳞癌PD-L1表达和生存获益相关
上消化道肿瘤其他免疫生物标志物分析
其他免疫生物标志物也在不断探索中，其中包括高度微卫星不稳定（MSI-H），肿瘤突变负荷（TMB），EB病毒（EBV）和新靶点。
MSI-H患者对ICI治疗敏感。KEYNOTE-061和062研究显示MSI-H的患者使用PD-1抑制剂具有优于化疗的OS，而加入化疗时不增加OS获益，但是ICI联合化疗后PFS可能会更好。
MSI-H胃癌存在异质性，其中高TMB（＞26 mut/Mb）肿瘤也可称为MSI热肿瘤，使用免疫治疗具有获益。此类患者具有T细胞受体（TCR）通路活化，多样化的TCR库。而低TMB（＜26 mut/Mb）肿瘤为MSI冷肿瘤，此类肿瘤具有WNT通路活化，CDH1，JAK2，ERBB2和FGFR2基因异常。缓解深度和缓解持续时间和TMB相关（图3）。
图3 不同TMB患者的PFS
在KEYNOTE-061研究中，高TMB可见于18%的患者，初始分析显示TMB可预测帕博利珠单抗获益。约1/3的高TMB肿瘤为MSI-H，在高TMB微卫星稳定（MSS）型患者中，和化疗相比，帕博利珠单抗ORR具有中度改善，而PFS和OS无获益。一线治疗中，高TMB但PD-L1阴性患者可以从ICI治疗中获益。
EBV可以富集对ICI反应的患者。日本一项研究显示EBV阳性患者接受PD-1抑制剂治疗的ORR可达到33%，但PFS低于MSI-H患者。同时EBV也可预测铂类敏感性，因此此类患者的最佳治疗还需要进一步研究确定。
目前一些二代靶点具有良好潜力，PD-L1和其联用的前景令人振奋。例如HER2，KEYNOTE-811研究中联合使用抗HER2和PD-1抑制剂的ORR可超过70%。同时CheckMate 648研究显示CTLA-4/PD-1双免疫疗法具有持续反应。TIGIT也是一个新型靶点，1期研究中，TIGIT抗体单药ORR可达到25%以上。LAG3靶点同样初步显示出作用。靶向CLD 18.2的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）研究正在进行中。
综上，ICI可为部分胃和食管癌患者带来长期生存，获益最多的患者见于具有更高PD-L1表达的患者。MSI-H是ICI有效的确切标志物，尽管少见，但是在腺癌中应注意评估，因为MSI-H肿瘤可能不表达PD-L1。EBV和高TMB也可在一定程度上富集ICI反应。二代生物标志物如HER2，TIGIT和CLD 18.2等已经显示出初步的预测潜力。
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