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十邑论坛第126期 | 走近ESMO研究进展：PD-1抑制剂在肉瘤中的证据和未来

2022年01月14日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。免疫单药在大多数肉瘤亚型中疗效不佳。随着研究发展，更多疗效预测生物标志物的发现有助于筛选获益人群，而联合治疗方式已将部分“冷”肿瘤成功转化为“热”肿瘤。第126期十邑论坛总结了肉瘤免疫治疗数据、疗效预测生物标志物和提高疗效的策略。

尹一解读

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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

肉瘤中免疫治疗面临挑战

2010年后免疫治疗取得了快速进展，PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂已经在多个瘤种中获批。靶向和免疫治疗的应用使得患者预后具有显著改善。尽管如此，免疫检查点抑制剂（ICI）的客观反应率（ORR）较低，在大多数瘤种中仅为10%~20%。

免疫调节通路十分复杂，效应T细胞受到多种免疫细胞调控，包括树突状（DC）细胞，周围组织肿瘤细胞，Treg细胞和组织巨噬细胞等，不同细胞通过不同通路调节效应T细胞。同时肿瘤微环境（TME）也具有复杂性，包括多种促瘤成分和抑瘤成分，存在大量免疫抑制通路。

肉瘤是一类异质性疾病。不同肉瘤亚型中，PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）分布不同，多形性肉瘤（UPS）中CD8+细胞比例最高，而黏液脂肪肉瘤中CD8+细胞比例相对较低。TCGA数据库分析显示，UPS/纤维组织细胞肉瘤（MFS）和去分化性脂肪肉瘤（DDLPS）具有最高的巨噬细胞评分，而软组织横纹肌肉瘤（STLMS）具有最高PD-L1评分，DDLPS T细胞活化途径活跃，并具有最高的CD8+细胞评分。

免疫治疗在肉瘤整体中的ORR不超过20%，部分亚型如软组织肉瘤（STS）中更高，最高可达到33%。同时，标准化疗的ORR也低于20%。

免疫治疗在肉瘤中的成功

近年来，免疫治疗在肉瘤某些亚型中取得了较好数据，如腱鞘巨细胞肿瘤（ENLIVEN），INI1/SMARCB1缺失上皮样肉瘤和恶性血管内皮细胞瘤等。在UPS，腺泡状软组织肉瘤（ASPS）和血管肉瘤中，免疫治疗ORR都超过20%，而在骨肉瘤等亚型中ORR不足5%，DDLPS反应中等（表1）。

表1 免疫治疗在各亚型肉瘤中的反应

免疫疗效预测生物标志物

免疫治疗的预测生物标志物包括三大类，一类是肿瘤固有生物标志物，如肿瘤突变负荷（TMB），新抗原，PD-L1表达，DNA损伤通路，微卫星不稳定（MSI）状态，WNT/βcatenin，干扰素（IFN），PTEN丢失，ARID1A突变等；第二类是免疫特异性生物标志物，包括T细胞，Treg细胞，巨噬细胞等；第三类是将二者结合。

滑膜肉瘤中CD8+细胞是预测因素，ASPS中PD-L1表达可预测疗效，胚胎型横纹肌肉瘤中CD163+T细胞是预测因素。免疫细胞含量在不同亚型中不同。SARC028研究中，UPS/DDLPS的基线TIL，肿瘤浸润巨噬细胞和PD-L1阳性和疗效相关。某些肿瘤中，正向免疫相关细胞和途径都较为活跃，这些肿瘤为“热”肿瘤，“热”肿瘤使用免疫治疗退缩更为明显。而肉瘤免疫生物标志物的特点是：TMB较低，新抗原有限，PD-L1表达差异较大，高度MSI（MSI-H）不常见，PTEN缺失有限，免疫特异性标志物特点是T细胞成分差异大，有较高的M2成分，B细胞和IFN途径具有一定作用。

未来发展方向

目前研究热点是将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤以提高免疫治疗疗效。一项研究显示帕博利珠单抗联合溶瘤病毒TVEC的ORR达到35%，中位反应持续时间（DoR）56.1周，很多患者出现肿瘤退缩，肿瘤边缘部分出现PD-L1表达， CD3+TIL浸润增多，显示肿瘤成功转变为“热”肿瘤（表2）。

表2 部分患者“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤

NKTR-214是一种合成白介素（IL）2前药，可持续激活IL-2通路，在NKTR-214联合纳武利尤单抗治疗肉瘤的研究中，不同肉瘤亚型反应性不同，血管肉瘤反应性似乎较高（图1）。

图1 NKTR-214联合纳武利尤单抗治疗的病灶反应

多组学研究中，综合全外显子测序（WES），RNA测序，免疫组化（IHC），T细胞受体（TCR）等显示肉瘤基因组特征为TP53，CDK4/MDM2和IDH2基因异常。TMB较低的患者依旧可能具有良好疗效。基线和治疗后PD-L1表达，治疗时CD8+T细胞，PD-1阳性细胞分布和ORR相关。而根据基线特征区分的“冷”“热”肿瘤中，“热”肿瘤使用免疫治疗疗效更佳。

目前肉瘤治疗包括放疗，化疗，抗血管生成，靶向治疗等多种疗法，同时免疫联合治疗的应用也逐渐多见。为优化治疗，在治疗开始应将患者分为组织学特异性队列，动态监测免疫生物标志物，在不同阶段依照不同生物标志物进行治疗。

综上，部分肉瘤具有免疫原性，可从单一免疫治疗中获益，而大多数肉瘤需要联合治疗，CD8+T细胞和淋巴样结构有助于识别可获益患者。肿瘤的免疫转化在肉瘤可行，但是依旧少见。设计依据特定组织学类型的临床试验，在治疗前和治疗中进行活检获得生物标志物将有助于了解分子和免疫学特征。临床和实验室的双相信息流和多机构合作将有助于改变实践。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/126.pdf

责任编辑：Yoly
排版编辑：xiaodong

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