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HER2变异肺腺癌一线治疗方案优化：真实世界研究启示

05月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：HER2变异（突变、扩增等）是肺腺癌的罕见驱动因素，患者预后较差，一线治疗仍缺乏最优方案。本文基于国内四家中心114例HER2变异IV期肺腺癌患者的真实世界数据，对比化疗单药（C）、化疗联合贝伐珠单抗（BC）、化疗联合免疫检查点抑制剂（IC）、化疗联合贝伐珠单抗及免疫检查点抑制剂（IBC）四种一线方案的疗效，明确获益人群及免疫微环境相关预测标志物，为临床治疗决策提供参考。

背景

HER2变异包括过表达、扩增和基因突变，在肺腺癌中的发生率分别为7.7%-23%、2%-22%和1%-6.7%，多见于女性、不吸烟者，常伴随晚期疾病、中枢神经系统转移和不良预后。HER2变异肺腺癌患者的中位无进展生存期（mPFS）仅4.9-5.9个月，中位总生存期（mOS）为9.9-10.7个月，治疗需求迫切。

近年来，HER2靶向治疗取得重大突破，德曲妥珠单抗（DS-8201）在二线及以上治疗中展现出良好疗效，但一线靶向治疗的获益尚未经临床研究证实，因此目前一线治疗仍沿用野生型患者的方案，包括化疗单药或联合贝伐珠单抗、免疫检查点抑制剂（ICIs）等。然而，HER2变异肺腺癌的PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）较低，免疫微环境呈抑制状态，对ICIs单药或联合化疗的响应不佳；而贝伐珠单抗可重塑肿瘤免疫微环境，增强ICIs疗效，二者联合化疗（IBC方案）在EGFR突变耐药患者中已显示出协同获益，但在HER2变异肺腺癌中的疗效尚不明确。

研究方法

本回顾性研究纳入2018年6月至2024年5月山东省肿瘤医院为主的国内四家癌症中心的114例HER2变异IV期肺腺癌患者，均经FISH、NGS或PCR证实HER2变异，一线治疗方案分为四类：化疗单药（C组，12例）、化疗联合贝伐珠单抗（BC组，51例）、化疗联合ICIs（IC组，41例）、化疗联合贝伐珠单抗及ICIs（IBC组，10例）。

收集患者人口学特征、吸烟史、ECOG体能状态、转移部位及数量、HER2变异类型、PD-L1表达等临床病理资料，通过多重免疫荧光技术检测治疗前肿瘤组织中CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、PD-1⁺CD8⁺T细胞、CD163⁺巨噬细胞等免疫细胞亚群密度。主要疗效指标为PFS和OS，采用Kaplan-Meier法估计生存曲线，log-rank检验比较差异，Cox比例风险模型进行亚组分析，SPSS 26.0和GraphPad Prism 8软件进行统计分析，p<0.05为差异有统计学意义。

研究结果

患者基线特征

全队列患者中位年龄60.5岁（26-78岁），女性占43.9%，不吸烟者占61.4%；HER2变异类型以突变为主（86.8%），扩增占9.6%，二者均有占3.5%；28.9%合并脑转移，47.4%合并骨转移；PD-L1表达≥1%者占17.5%，34.2%为PD-L1阴性，41.2%数据缺失。四组患者基线特征总体均衡（表1）。

表1. 入组患者基线特征及四组患者对比

不同方案疗效对比

全队列客观缓解率（ORR）为21.9%，疾病控制率（DCR）为90.3%。IBC组ORR最高（40.0%），其次为C组（25.0%）、IC组（21.9%）和BC组（17.6%）；四组DCR相近（85.4%-100%）。生存分析显示，联合治疗方案（BC、IC、IBC）的mPFS（7.27个月）显著长于化疗单药（4.97个月，p=0.0012）；其中IBC组mPFS最长（16.33个月），显著优于IC组（6.90个月，HR=0.46，p=0.038）和BC组（7.13个月，HR=0.31，p=0.0004）。OS方面，IBC组同样显著优于IC组和BC组（p均<0.05），而BC组与IC组的PFS和OS无显著差异（图1）。

图1. 不同组别患者ORR、DCR、PFS和OS对比

亚组与免疫微环境分析

亚组分析显示，IBC方案在合并脑转移、骨转移的患者中，PFS获益较IC组更显著；在年龄<65岁、不吸烟者、寡转移患者中，PFS优于BC组。PD-L1表达与各方案疗效无相关性，而免疫微环境分析显示，IC和IBC方案的响应者（CR+PR）肿瘤组织中PD-1^⁺CD8^⁺T细胞密度显著高于非响应者，BC方案的响应者CD163⁺巨噬细胞浸润水平更高。进一步分层分析显示，肿瘤组织PD-1^⁺CD8^⁺T细胞低浸润或CD163^⁺巨噬细胞高浸润的患者，接受IBC方案的PFS最长；而PD-1^⁺CD8^⁺T细胞高浸润或CD163^⁺巨噬细胞低浸润的患者，三种联合方案疗效相近。

安全性

四组治疗相关不良反应发生率无显著差异（p=0.461），IBC组发生率为40.0%，主要为1-2级胃肠道毒性（30.0%），3-4级不良反应以骨髓抑制（10.0%）和肝毒性（10.0%）为主，未出现严重安全性问题，整体可耐受（表2）。

表2. 不同组别患者不良反应数据

结论

本真实世界研究表明，化疗联合贝伐珠单抗及免疫检查点抑制剂（IBC方案）是HER2变异肺腺癌的潜在最优一线治疗选择，在多数亚组中均展现出显著的PFS和OS获益，且安全性可控；肿瘤免疫微环境中PD-1^⁺CD8^⁺T细胞低浸润或CD163^⁺巨噬细胞高浸润的患者从IBC方案中获益更显著，可作为临床方案选择的预测标志物。

本研究存在一定局限性，为回顾性设计，样本量相对较小且IBC组病例数较少，可能存在选择偏倚；缺乏长期随访数据，部分患者PD-L1表达等信息缺失；未对HER2不同变异类型（突变、扩增）进行分层分析，结果的普适性需进一步验证。未来需开展大样本前瞻性临床试验，验证IBC方案的疗效及免疫微环境标志物的预测价值，进一步优化HER2变异肺腺癌的一线治疗策略。

参考文献

Wang X, Wang D, Sun Y, et al. Optimization of First-Line Treatment Options in HER2-Altered Lung Adenocarcinoma: A Real-World Study. Cancer Med. 2025;14(18):e71260. doi:10.1002/cam4.71260.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

审批编号：CN-180445
过期日期：2026-07-08

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Alex