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十邑论坛第136期 | 走近ASCO-GI研究进展：解锁胰腺癌免疫耐药

2022年03月25日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。胰腺癌属于免疫豁免肿瘤，免疫检查点抑制剂（ICI）单药或联合策略均无法使胰腺癌患者获益。包括CD40激动剂在内的一些新型疗法正在积极开发中，并初步观察到免疫相关生物标志物变化。第136期十邑论坛拟探讨胰腺癌免疫耐药机制，并对可能的发展策略进行介绍。

尹一解读

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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

ICI单药或双免疫疗法在胰腺癌中疗效不佳，除了少量高度微卫星不稳定（MSI-H）患者外，总体反应率接近0%。借鉴其他肿瘤治疗经验，在胰腺癌患者中探索了联合使用ICI和化疗的治疗策略，但是结果显示疗效和单纯化疗没有显著差异。因此需要思考如何使免疫疗法在胰腺癌中发挥作用。

胰腺癌免疫耐药的潜在机制和治疗策略

胰腺癌免疫耐药机制肿瘤内和肿瘤外因素，其中低肿瘤突变负荷，低Ⅰ类主要组织相容物（MHC-Ⅰ）表达和低抗原强度是导致胰腺癌免疫豁免的原因，而KRAS突变似乎是某些免疫耐药的驱动因素。KRAS可上调PD-L1表达，下调MHC-Ⅰ表达，活化自噬功能，导致T细胞活性降低。同时CD47上调导致巨噬细胞失活。CSF-1和GM-CSF等物质表达增加可以激活骨髓抑制细胞，进入肿瘤微环境（TME）后可导致T细胞失活。突变的KRAS还在致密的肿瘤基质中发挥作用，这既可以作为物理屏障，也可以促进肿瘤生长。同时KRAS可活化CCL4，使树突状细胞（DC）失活，进而导致T细胞失活。

在过去几年中，攻击其中一些免疫逃逸机制的尝试在不断进行，包括联合化疗、放疗、疫苗以增加免疫浸润和过继细胞疗法，以及开发新型机制药物如CSF-1受体抑制剂和CXCR2抑制剂等，其可以失活骨髓驱动抑制细胞，使巨噬细胞从M2表型转变为M1表型，导致肿瘤内更高的T细胞活性和主动杀伤能力。目前FOLFIRINOX联合免疫，放疗联合双免疫疗法，放疗联合PARP抑制剂或ICI，PD-1/TGF-βRⅡ联合酪氨酸激酶抑制剂，IL-1β抗体联合PD-1抑制剂等研究均在开展。

激动性CD40单克隆抗体

CD40是在抗原提呈细胞上发现的肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员，CD40激动性抗体可活化抗原提呈细胞而活化T细胞，使肿瘤巨噬细胞更具杀伤力，降解肿瘤基质，增加化疗药物输送，和ICI具有协同作用。在临床前研究中，CD40激动剂联合化疗和ICI可增加肿瘤退缩及胰腺癌小鼠生存。化疗可以杀伤癌细胞，导致肿瘤抗原释放，抗原被DC细胞识别，激动性CD40抗体激活，将活化的T细胞浸润至TME中，增加肿瘤细胞杀伤。

一项探索CD40激动剂±纳武利尤单抗联合化疗的1b/2期研究正在进行中。1b期阶段确定了CD40激动剂Sotigalimab的剂量。2期阶段包括3个队列，分别是纳武利尤单抗+化疗，Sotigalimab +化疗和Sotigalimab±纳武利尤单抗+化疗。在一线治疗胰腺癌患者中，3组的客观反应率（ORR）分别是50%，33%和31%，1年总生存（OS）率分别是57.3%，48.1%和41.3%。研究的目的是和35%的1年OS率历史基准相对比，结果显示仅第1组具有统计学显著性（表1）。

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表1 CD40激动剂研究结果

生物标志物选择

药代动力学效应分析显示所有免疫治疗可增加活化T细胞，在纳武利尤单抗+化疗组效应最强，纳武利尤单抗可降低表达PD-L1肿瘤细胞的比例，而Sotigalimab组未见此现象。Sotigalimab+化疗可增加活化髓系DC细胞，增加肿瘤CD80+ M1巨噬细胞（图1）。

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图1 Sotigalimab生物标志物效应

行生物标志物分析，血液中更高的CXCR5+效应记忆CD4+T细胞和纳武利尤单抗+化疗组的生存改善相关，但是和CD40+化疗组的生存降低相关；肿瘤TNFα和纳武利尤单抗+化疗组的生存改善相关（图2）。

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图2 纳武利尤单抗生物标志物选择

Sotigalimab标志物方面，血液中更低的CD244+效应记忆CD4+T细胞基线水平及肿瘤组织中MYC信号通路水平降低和CD40+化疗组的生存改善相关（图3）。

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图3 Sotigalimab的生物标志物选择

未来方向

基于这些和其他生物标志物分析，设计生物标志物选择队列进行CD40激动剂治疗研究是一种发展方向。REVOLUTION平台研究目前在转移性胰腺癌患者中已开放2个队列：队列A为纳武利尤单抗+伊匹木单抗+吉西他滨+白蛋白紫杉醇，队列B为伊匹木单抗+羟氯喹+吉西他滨+白蛋白紫杉醇。需要在免疫联合疗法中增加更多队列，在每个队列中使用相同的生物标志物平台以了解免疫疗法的反应和抵抗机制。

小结

综上，ICI治疗胰腺腺癌患者几乎无疗效，胰腺癌无法复制在其他肿瘤中成功的免疫治疗策略。对肿瘤组织和血液治疗前和治疗中免疫特征更深入的了解对于理解免疫治疗机制和选择潜在生物标志物至关重要。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/136.pptx

责任编辑：Marie
排版编辑：xiaodong

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