今年6月份复星凯特奕凯达®在国内获批上市，成为中国首个获批上市的CAR-T药品，为我国淋巴瘤患者带来了治疗新选择。近日，中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授团队收治了一位辗转难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，给予CAR-T治疗1个月后成功获得了完全缓解。【肿瘤资讯】围绕该患者的病情、治疗情况、奕凯达®疗效和安全性以及奕凯达®可能的获益人群特邀黄慧强教授、高岩博士和白冰博士进行了专访，详情如下。
中国首款CAR-T产品奕凯达®具备国际品质，其上市为中国B细胞淋巴瘤患者增添新利器
黄慧强教授：弥漫大B细胞淋巴瘤近年来治疗方面取得了很大进展，70%左右的患者能通过一线治疗获得比较好的疗效，但仍有30%左右的患者不够理想[1]，疗效较差，甚至复发难治。数据显示，复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者总生存（OS）较短，国外为6.3个月[2]，国内仅为5.9个月[3]。
现在已经进入了免疫细胞治疗的时代，我们看到中国首款CAR-T细胞治疗药物奕凯达®的有效率高，4年的生存率可达44%[4]，并且这是目前国际上唯一拥有最长随访时间的CAR-T数据报告。尤其是对于无法进行移植治疗或者其他治疗效果不够理想的复发难治性患者，这一数据令人印象深刻。作为国内第一款上市的CAR-T细胞治疗产品，奕凯达®兼具国际品质的生产和监管技术，我认为其在国内具有很可观的应用前景。
绝处逢生：奕凯达®为极度难治患者带来新希望
高岩博士：我们收治的这例患者是50多岁的弥漫大B细胞淋巴瘤非GCB亚型患者，从病理上看，该患者也存在一些高危因素。其次，初诊时，该患者的病灶比较局限，但位置特殊（靠近胸壁），也就是属于结外弥漫大B细胞淋巴瘤。相对于结内而言，结外弥漫大B细胞淋巴瘤患者较少见，预后较差。
虽然确诊较早期，最初标准一线方案进行治疗，但疗效欠佳，疾病很快进展。之后我们换用了二线、三线治疗，包括局部放疗，期间也应用过靶向治疗如CD30靶向药物以及BTK抑制剂，但仍未获得完全缓解，而且迅速出现了疾病进展，从单纯的局限病灶进展为全身广泛病灶，而且是多发结外侵犯。因此，这个患者未来的治疗基本上没有标准的治疗，即使再使用其他常规化疗，获益也不好，并且可能还会带来更多的毒性。
该患者在回输CAR-T细胞奕凯达®后，最开始出现了1～2级相关CRS相关症状和神经系统症状，后期虽然较为明显，但持续时间并不长，患者在5～7天基本恢复。期间，我们也多次应用了托珠单抗、激素等相应治疗，患者的毒性症状在2周左右完全消失，出院后各方面都恢复正常。
黄慧强教授：高博士刚刚已经详细介绍了这位患者经奕凯达®治疗的一些情况。该患者年龄将近60岁，而且是多线治疗后复发，多种治疗后未达到完全缓解，所以也不能选择自体造血干细胞移植。我们最终选择了CAR-T治疗，患者1个月后便获得非常不错的治疗效果，达到了完全缓解CR，并且患者的整体状态也比较好，安全性事件1～2级。总之，该患者的治疗完全达到了预期效果，目前已经出院，持续随访中。对于如此难治的DLBCL患者，奕凯达®能够达到这样的效果，我们相当满意。另外，我们目前也有2～3例患者也正在准备接受奕凯达®的治疗，期待能获得同样好的疗效。
多线化疗、放疗、体重大，为“单采”增加难度
白冰博士：在采集淋巴细胞时，该患者存在几个难点：年龄较大、既往接受过多线化疗和胸部放疗。我们知道，CAR-T治疗的原理实际上是要采集体内有活性的淋巴细胞，但对于本例患者，既往治疗会对淋巴细胞产生不良影响，所以我们采集到的淋巴细胞质量相对较差。
另外，该患者体重较大（超过90公斤），据悉是国内目前CAR-T治疗中体重最大的，这对单采循环量、采集的细胞数量和质量以及回输时的液体把控都增加了一定的难度。但幸运的是，该患者单采到回输，比较顺利，并且疗效和安全性都令人满意。
尽管CAR-T治疗效果好，但后续有很多需要注意的事项。比如定期复查，及时发现相关毒性、相关指标变化等。既往数据显示，50%的患者可以通过CAR-T彻底治愈疾病，所以我们希望随着商业化CAR-T治疗的问世，更多的患者能获得治愈的机会。
目前CAR-T药品的适应证有哪些？哪些人群会从CAR-T治疗中获益？
黄慧强教授：奕凯达®早在2017年获得FDA批准上市，在欧洲国家也获得批准上市。该CAR-T细胞治疗靶向的是CD19，适应证主要是复发难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL等，这些都是适应证。未来随着经验的增加，将会有更多的B细胞肿瘤能从该CAR-T细胞治疗中获益，其中也可能包括慢性淋巴细胞白血病。
临床研究初期，我们着重探讨CAR-T针对三、四线治疗后复发的患者，疗效相当不错，所以我们期望患者能获益更大，疗效更好，甚至患者通过CAR-T治疗能够获得长期的无病生存。基于现在获得的一些针对CAR-T用在二线、一线治疗的临床研究结果，我们发现更早期的患者应用CAR-T治疗，获益可能更大，但需要更长的时间随访、更多的患者参与，才能把早期应用的获益数据呈现出来。
另外，我认为CAR-T并不是“没有办法的办法”，而是在诸多有效的治疗选择中不可替代的有效治疗方法之一，并且疗效与患者肿块大小、一般状态、既往治疗的敏感性等因素有关。对于肿瘤负荷比较低的时候，应用CAR-T的疗效可能会更好，疗效维持的时间可能也更长。因此，我们每个临床医生都应该关注这些因素，尽量创造有利于CAR-T发挥疗效的状态。
关于中山大学肿瘤医院淋巴瘤中心：
● 中山大学肿瘤医院淋巴瘤治疗研究中心由我国著名的肿瘤内科泰斗管忠震教授教授亲手建立，是中国最早成立的淋巴瘤中心之一，中心现有教授、副教授、主任医师8人；其中，博士生导师6人，硕士生导师2人; 每年培养一批淋巴瘤领域的硕士，博士和博士后，拥有床位68张和现代化的造血干细胞移植病房7间，年均收治初诊淋巴瘤患者1000余例。
● 作为国内淋巴瘤专科的学术带头单位之一，执笔起草制定了《中国滤泡性淋巴瘤诊断治疗指南》，参与制定了《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断治疗指南》《CSCO淋巴瘤共识》以及其他多项淋巴瘤相关疾病治疗指南/共识；作为中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第三届主委单位，中国健康协会淋巴瘤专业委员会主委单位，以及广东多个协会的主任委员单位，每年主办国家级淋巴瘤高级培训班、广州淋巴瘤高峰论坛等，post-ASH学术大会，和开展各种淋巴瘤单病种，最新进展的学术活动。
● 自1990年起黄慧强教授牵头开展自体造血干细胞移植治疗复发和初治高危淋巴瘤，目前是国内淋巴瘤自体造血干细胞移植例数最多的中心之一；自2000年起，开展淋巴瘤单病种多学科会诊制度，集结临床、病理、影像等多学科为全国数千例淋巴瘤疑难患者提供了全面的个体化诊治方案。
● 该淋巴瘤中心，非常注重基础和临床的创新性研究，近年获得包括国家科技重大专项，国家973/863重大课题及子课题，国家自然科学基金多项, 发表SCI收录文章100余篇、承担数十项国际国内多中心临床研究。中大淋巴瘤中心的先后有多项关于淋巴瘤的研究结果被美国NCCN权威指南推荐；近年在《Lancet Oncology》、《Nature Medicine》、《JAMA》、《Blood》、《Leukemia》《JHO》和CCR等国际一流学术杂志上发表多篇高水平创新性文章；并有第二合作单位的研究成果在《New England Journal of Medicine》上发表；NK/T细胞淋巴瘤的基础和临床研究成果具有国际影响力。
● 近年该淋巴瘤中心教授先后20次在国际著名淋巴瘤等学术大会上口头发言，姜文奇教授、黄慧强教授、林桐榆教授、李志铭教授，蔡清清教授及黄河副教授等发表在国际霍奇金淋巴瘤大会、瑞士Lugano世界淋巴瘤大会、ASH ,ASCO和美国T淋巴瘤论坛和欧洲T淋巴瘤论坛等大会作为中国代表作学术报告。特别在2017年的瑞士Lugano世界淋巴瘤大会上，来自该中心淋巴瘤团队的姜文奇、黄慧强和李志铭三位教授同时登上国际讲坛，分享NK/T细胞淋巴瘤基础与临床的研究成果；受到国际同行高度赞誉，充分展示了我中心在国内外淋巴瘤领域的学术地位和良好声誉。
关于阿基仑赛注射液：
阿基仑赛注射液是复星凯特2017年初从美国Kite（吉利德旗下公司）引进Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中国进行技术转移，并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。其用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤）的新药上市申请已于2021年6月获得NMPA批准上市。
关于复星凯特：
复星凯特生物科技有限公司为上海复星医药集团与美国Kite的合营企业，致力于肿瘤细胞治疗产品的研发创新和产业化、商业化、规范化发展，造福中国患者。公司总部位于上海张江高科技园区，10000平方米的CAR-T产业化生产基地已在张江创新药产业基地建成并正式启用。此外，公司还拥有2000平米的细胞治疗研发中心和创新人才团队，通过自主创新和国际合作，专注 CAR-T早期研发和临床循证阶段的项目，打造可持续的创新研发管线。
[1] Coiffier B, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood. 2010 Sep 23;116(12):2040-5. doi: 10.1182/blood-2010-03-276246. Epub 2010 Jun 14. PMID: 20548096; PMCID: PMC2951853.
[2] Michael Crump, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood 2017; 130 (16): 1800–1808. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-769620
[3]Wang S, Wang L.et al.Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from a multicenter real-world study in China.Cancer communications (London, England) 2021 Mar ; 41 (3): 229-239
[4] Caron Jacobson, MD. 2020 ASH Poster abs 1187
排版编辑：Chris
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