由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。胰腺癌缺乏有效治疗方式，预后差。近年来随着精准医学的发展，逐步发现了胰腺癌中的异常基因，针对这些异常基因和通路的靶向治疗已经初步取得了进展。第113期“十邑论坛”为您讲述胰腺癌的有效靶点和相关治疗进展。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
胰腺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，死亡率高。2019年，NCCN指南做出更新，建议对胰腺癌患者进行胚系检测。同时美国临床肿瘤学会（ASCO）转移性胰腺癌指南中，建议对于一线治疗后可能接受额外治疗的患者，应在早期进行肿瘤胚系和体细胞基因组检测。这些建议显示胰腺癌治疗已经进入新时代。
2017年Dryer教授发表一篇综述，对胰腺癌靶点进行总结。这些基因异常包括DNA损伤修复（DDR）缺陷，RNF 43，NTRK，AKT等（图1）。如何利用这些靶点进行治疗迫切需要探索。
图1 胰腺癌靶点
DDR通路
约19.7%的胰腺癌患者具有DDR缺陷，包括胚系或体细胞突变，譬如BRCA1/2，PALB2，以及ATM或ATR的改变。因此DDR突变可能是胰腺癌潜在的靶点。POLO研究是一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床研究，在接受一线铂类化疗至少16周没有出现疾病进展的胚系BRCA突变阳性转移性胰腺癌患者对比了奥拉帕利单药和安慰剂维持治疗的疗效和安全性。
研究结果显示，和安慰剂组相比，奥拉帕利显著改善患者的无进展生存期 （PFS），两组中位PFS分别是7.4个月 vs 3.8个月（HR 0.53，P=0.0038）（图2）。2021年胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）公布了POLO研究的总生存（OS）数据 ，结果显示两组的中位OS分别是19.0个月 vs 19.2个月（HR 0.83，P=0.3487），两组36个月OS率分别是33.9% vs 17.8%。基于PFS获益，奥拉帕利被批准用于铂类药物治疗后的胰腺癌胚系BRCA1/2突变患者的维持治疗。
图2 POLO研究PFS
BRCA1/2胚系检测还具有其他用途。除了奥拉帕利，这些患者对铂类化疗也非常敏感。 因此，应对此类患者推荐含铂方案的一线化疗。O'Reilly教授在2020年ASCO-GI大会上公布了一项研究，BRCA1/2或PALB2胚系突变患者随机接受吉西他滨+顺铂（GP）联合或不联合Veliparib治疗。两组的反应率大致相同，但重要的是，两组的反应率都超过了60%（图3），显示BRCA1/2胚系突变胰腺癌患者对铂类药物非常敏感。
图3 GP±Veliparib的反应率
具有家族史而无BRCA突变的患者可能存在BRCA1/2以外的DDR异常。一项研究显示经过多线治疗的DDR基因异常患者接受奥拉帕利治疗的中位PFS可达到5.7个月。目前ATM和ATR等抑制剂正在积极研发中，这些药物在具有ATM丢失等基因异常的患者中可能优于奥拉帕利。
NTRK融合
KRAS野生型胰腺癌约占全部胰腺癌的 9.4%，50岁以下的患者中KRAS野生型肿瘤可能高达20%。KRAS野生型胰腺癌中常存在多种靶点，包括FGFR融合，RET融合，NRG1融合，ALK融合等，这些靶点可以通过已经批准的药物或临床试验来进行治疗。因此，对KRAS野生型患者进行二代测序（NGS）十分必要。
其中，NTRK融合胰腺癌患者的比例不到1%。目前已经有两种NTRK抑制剂Larotrectinib和Entrectinib，已经观察到这些药物对NTRK融合患者具有反应（图4），因此，这可能是此类患者的一种潜在疗法。
图4 Larotrectinib治疗NTRK融合实体瘤患者的反应
ALK融合
一项研究在3000余例胰腺导管癌（PDAC）患者中发现5例患者具有ALK融合基因，患者通常不到50岁，因此需要强调在年轻胰腺癌患者中进行基因检测的重要性。患者接受塞瑞替尼治疗可导致CA19-9下降和影像学上的反应。
RET融合
在LIBRETTO-001研究中，RET融合胰腺癌患者接受RET抑制剂Selpercatinib后大多具有反应（图5）。ARROW研究中纳入3例RET融合阳性胰腺癌患者，接受普拉替尼治疗后同样具有反应（图6）。
图5 LIBRETTO-001研究中胰腺癌患者反应
图6 ARROW研究中胰腺癌患者反应
NRG1融合
1%的胰腺癌中出现NRG1融合。NRG1罕见融合变异主要与细胞表面的HER3受体结合，导致肿瘤细胞增殖。携带NRG1融合的患者可能对NRG1抑制药物有效。由于这些基因异常发生率低，因此篮子试验有助于患者的入组。
高度微卫星不稳定（MSI-H）
早期试验中MSI-H胰腺癌患者接受免疫治疗的反应率可达到62%且反应持续。在KEYNOTE-158研究中，MSI-H胰腺癌的ORR较低，仅为18.2%。但是在临床实践中，MSI-H胰腺癌患者进行免疫治疗时通常具有持续反应，所以免疫治疗是此类胰腺癌患者的治疗选择。
KRAS突变
KRAS突变存在多种亚型。胰腺癌中最常见的突变位点是G12D，G12V和G12R。KRAS难以成靶的原因是当KRAS基因突变后，KRAS蛋白持续保持与GTP结合的活化状态，不再依赖上级信号的刺激，导致下游的信号通路异常活跃，从而促进细胞的生长与增殖。两种针对KRAS G12C的抑制剂Sotorasib和Adagrasib正在进行临床试验。大多数胰腺癌患者使用Sotorasib疾病稳定或者反应（图7）。
图7 Sotorasib治疗KRAS突变胰腺癌患者反应
自噬可能是KRAS突变胰腺癌中MEK通路耐药的机制之一，以此为靶点的其他方法是将MEK抑制剂和ERK抑制剂与羟氯喹联合使用，相关临床研究正在进行中。
SOS1和GTP相关，可阻止GTP到GDP的去磷酸化，阻止非活动状态的KRAS。临床前研究中，SOS1抑制剂联合MEK抑制剂治疗胰腺癌似乎有反应。目前SOS1抑制剂±MEK抑制剂治疗KRAS突变胰腺癌患者的试验正在进行中。
针对KRAS G12D位点的临床研究正在进行。治疗方法是将siRNA结合成KRAS G12D siRNA负载的外显体，动物研究显示此种疗法有效。 目前针对胰腺癌患者的Ⅰ期临床研究已经开展。
液体活检
液体活检可发现转移性胰腺癌患者的基因异常，进而进行针对性治疗。同时液体活检更重要的领域是微小残留病（MRD），ctDNA阳性可早期预测患者复发。可能这才是胰腺癌液体活检的真正发展方向，可以有效甄别高危患者，并有望通过治疗、肿瘤疫苗和其他方法治愈患者。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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