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十邑论坛第110期 | 走近ASCO研究进展：免疫治疗作为晚期肾癌膀胱癌的治愈性疗法：幻想还是现实？

2021年09月24日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。免疫治疗等新型药物的问世使得部分晚期尿路上皮癌和肾癌患者达到持续缓解，这些患者能否最终达到治愈成为临床上的热点问题。第110期“十邑论坛”探索了尿路上皮癌和肾癌中可能实现治愈的各种策略。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

进展期肿瘤影像学上的完全缓解（CR）并不一定意味着治愈。不同的PD-1抑制剂前线治疗CR率类似，CR和最终疗效并不一定相关，在Avelumab治疗尿路上皮癌的临床研究中，一线化疗达到CR的患者中位无进展生存期（PFS）仅为4个月。中低风险晚期肾癌患者接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗，约三分之一患者可达到持久反应，部分尿路上皮癌患者接受Avelumab维持治疗也可得到持续缓解，对于部分患者来说有被治愈的可能，目前正在探讨部分患者终止治疗的可能性。为使更多患者达到治愈，应改善患者选择，改进药物的使用方法，和将药物用于正确的疾病情境中。

改善患者选择

PD-L1并不总是能成功富集获益的尿路上皮癌患者。目前生物标记物仅是探索性分析，例如在未来的肾癌研究中，可以将患者分组，生物标记物阳性的患者使用PD-1抑制剂，生物标记物阴性的患者使用抗血管生成药物联合PD-1抑制剂。分子研究发现，肾癌可分为不同的分子亚群，包括血管生成，免疫和增殖信号。例如目前使用的IMDC分类有助于判断对免疫治疗和抗血管生成药物的结局（图1）。

图1 肾癌分子亚组

对于尿路上皮癌患者，研究发现肿瘤组织的FGFR DNA改变和循环肿瘤DNA（ctDNA）高度相关，因此使用血浆标本替代组织标本值得期待。同时，ctDNA可用于监测治疗效果，ctDNA升高和疾病复发相关。

改进药物

COSMIC-313研究显示卡博替尼+伊匹木单抗+纳武利尤单抗三联疗法可为肾癌患者带来获益，而方案正在更广泛的人群中进行探索（图2）。三联疗法可能具有比伊匹木单抗+纳武利尤单抗双免疫方案更好的反应率（RR）和PFS，期待方案可带来更多治愈。

图2 三联方案用于泌尿生殖肿瘤

一些新型药物也带来令人鼓舞的结果。HIF-2α抑制剂在肾细胞癌的1期研究显示RR达到25%，中位PFS长达15个月（图3）。

图3 HIF-2α抑制剂的RR和PFS

药物的选择和联合策略十分重要。在乳头状肾细胞癌中，MET异常患者接受MET抑制剂和免疫治疗联合疗法似乎可达到更好的疗效（图4）。

图4 MET异常乳头状肾癌使用赛沃替尼联合度伐利尤单抗的反应

膀胱癌中CTLA-4抑制剂的作用也受到重视。一项研究的探索性分析中，度伐利尤单抗联合Tremelimumab在PD-L1阳性转移性尿路上皮癌患者中具有生存获益趋势。CTLA-4抑制剂的加入可能有助于持续缓解，目前相关前瞻性研究正在进行中（图5）。

图5 CTLA-4抑制剂在尿路上皮癌中的作用

抗体偶联药物（ADC）是热点逐渐升高的药物，ADC联合帕博利珠单抗一线治疗尿路上皮癌患者显示出良好活性（图6），似乎更优于化疗联合免疫治疗。目前，帕博利珠单抗联合Enfortumab Vedotin对比含铂方案化疗的Ⅲ期研究正在进行中。

图6 帕博利珠单抗联合Enfortumab Vedotin一线治疗

尿路上皮癌患者的反应

尿路上皮癌的靶向治疗方法在联合治疗中似乎不像其他组合那样令人兴奋。一项前瞻性Ⅱ期研究采用适应性设计，FGFR异常患者接受FGF抑制剂联合度伐利尤单抗治疗，ATM，BRCA1/2等突变患者接受PARP抑制剂或PARP抑制剂联合度伐利尤单抗治疗，无基因异常患者接受度伐利尤单抗治疗，而联合用药也并未真正优于度伐利尤单抗单药（图7）。

图7 基于分子分析的适应性研究

早期合理的药物治疗

研究已经证实在高危尿路上皮癌患者中，纳武利尤单抗辅助治疗可为意向治疗人群和PD-L1≥1%的患者带来无病生存期（DFS）获益。然而阿替利珠单抗辅助治疗研究却并未带来DFS和总生存（OS）获益。因此免疫辅助治疗还具有很多有待解答的问题。在阿替利珠单抗研究中，ctDNA似乎可作为预后和OS预测因素，阿替利珠单抗可使ctDNA阳性患者获益。目前，阿替利珠单抗在ctDNA阳性高危肌层浸润性膀胱癌的随机对照研究正在进行中。

此外，免疫治疗在尿路上皮癌新辅助治疗中的探索也在进行。新辅助治疗研究的最佳终点还不确定，病理完全缓解（pCR）和OS的相关性不明。膀胱癌中，单一免疫疗法、免疫联合疗法，免疫-化疗联合疗法，以及PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂+ADC三联用药的工作都在进行。

综上，治愈是指长期消除癌症。有很多方法可达到接近治愈。由于药物发展，很多进展期疾病已经能够达到治愈。尿路上皮癌或肾癌中，分子标记物还不能有效筛选人群。联合免疫疗法已经改变了肾癌的临床实践，但是在尿路上皮癌中还不成功，三联疗法也不能保证治愈。ADC药物可能带来更多获益，新型免疫治疗具有潜力。而围手术期治疗是达到治愈的新天地。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Yoly
排版编辑：晓栋

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