随着医学科技的发展，在精准医学时代，药物可以精准靶向肿瘤细胞的某个分子/通路。“一方水土养一方人”，理论而言，若能够精准设计某种食物，严格控制其成分和含量，长期食用将极大可能影响人体内环境，具有影响肿瘤细胞的增殖，发挥防癌抗癌的潜在作用。那么能否通过饮食疗法减少肿瘤复发风险呢？能否在现有综合治疗的基础上联合饮食疗法进一步抑制肿瘤呢？浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科周济春博士进行系列报道，论述饮食治疗（模拟禁食疗法）用于恶性肿瘤患者的最新研究进展。本期周济春博士将结合最新发表的相关研究，阐述饮食治疗可能有利于恶性肿瘤患者的机制研究和临床探索。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科 副主任医师
耶鲁大学与浙江大学联合培养肿瘤学博士，耶鲁大学博士后，剑桥大学附属阿登布鲁克医院访问学者，伦敦圣乔治大学附属医院访问学者
临床方面严格按照循证原则，擅长乳腺，甲状腺，胃肠道肿瘤等常见实体瘤的个体化精准治疗。包括乳腺良恶性肿瘤微创活检，保乳根治术，改良根治术，前哨淋巴结活检，各种乳房重建术，以及乳腺癌综合诊治，甲状腺良恶性疾病的微创治疗。基础研究方面主要围绕乳腺癌内分泌耐药机制及逆转策略，乳腺癌癌前病变开展转化医学研究。
浙江省卫生高层次人才培养对象（医坛新秀）（ 2020年），浙江大学郑树医学精英奖学金获得者（ 2019年），浙江大学医学院附属邵逸夫医院优青培育人才项目（ 2018年），首届中国临床肿瘤学会（CSCO）“35 under 35”青年潜力肿瘤医生称号获得者（ 2017年）。
主持和主参与国家自然科学基金课题5项，科技部支撑项目1项及浙江省自然基金项目多项。已发表SCI论文30余篇，包括PNAS, Nature Communications, Nucleic Acids Research，Journal of Hematology & Oncology, Oncogene, EMBO Molecular Medicine等国际知名杂志，被他人引用次数超1700次， H-Index 17 。
内容提示：
饮食治疗（模拟禁食疗法）用于恶性肿瘤患者的机制研究（基础）
模拟禁食疗法的临床研究（临床）
总结与延伸
近期美国南加州大学长寿研究所Valter Longo教授团队发表于权威《自然》杂志的研究结果，通过扎实的基础和临床数据提示：模拟禁食疗法（非禁食）可有效提高乳腺癌内分泌治疗的疗效，同时无传统禁食所致的消瘦，肌肉丢失，脏器功能紊乱等不良反应。
研究者采用低血清，低糖细胞培养基（STS）模拟人体内禁食状态，细胞实验和裸鼠成瘤实验均提示模拟禁食疗法增强乳腺癌内分泌药物抑癌效果。
研究者分别采用MCF-7/ZR-75-1/T47D三株激素受体阳性的乳腺癌细胞系进行裸鼠移植瘤（Xenograft）实验，结果提示在内分泌治疗的基础上（他莫昔芬或氟维司群）增加模拟禁食疗法可显著提高抑癌效果。
为进一步验证模拟禁食疗法联合内分泌治疗方案的效果，研究者在乳腺癌患者来源的类器官上进行验证，结果与上述细胞和Xenograft实验结果吻合。此外，研究者还发现模拟禁食疗法可有效预防MCF-7细胞他莫昔芬耐药。
研究者进一步分析细胞实验所用的特定培养基（低血清，低糖）中何种成分改变发挥了增强内分泌抑癌作用。结果发现将培养基中葡萄糖成分非主要影响因素，低血清状态是增强内分泌抑癌作用的关键因素。因此研究者推测可能血清内的某些因子影响内分泌治疗的抑癌作用。
研究者发现模拟禁食疗法显著降低裸鼠移植瘤模型血清中IFG1，C-peptide（胰岛素前体），瘦素等促癌生长因子水平，而脂联素(adiponectin)，β-羟基丁酸等抑癌因子水平上升。而回补胰岛素，瘦素和IFG1可显著抵消模拟禁食的抗癌作用。
进一步研究发现模拟禁食疗法可下调AKT磷酸化水平，同时下调其下游促癌因子TNFα和IL1β水平改变。
模拟禁食联合氟维司群可显著上调EGR1/PTEN信号通路，而PTEN是PI3K-AKT-mTOR信号通路的抑制分子,提示模拟禁食可能通过EGR1/PTEN/PI3K-AKT-mTOR信号通路发挥作用。
研究者为进一步验证模拟禁食联合内分泌治疗主要通过EGR1/PTEN/PI3K-AKT-mTOR信号通路发挥抗癌作用，分别采用敲低EGR1，敲低PTEN，过表达AKT，以及相关抑制剂等方式进行验证，进一步明确模拟禁食联合内分泌治疗发挥作用的分子机制。
进一步研究发现模拟禁食联合内分泌治疗可抑制雌激素受体活性（荧光酶素报告实验证实雌激素受体下游基因 TFF1，PGR 和 GREB1 表达下调）。另外EGR1上调和AKT抑制可介导细胞周期关键蛋白CCND1的表达水平下降。
裸鼠移植瘤实验发现在模拟禁食联合氟维司群的基础上增加CDK4/6抑制剂Palbociclib不仅可进一步抑制肿瘤生长（肿瘤无进展时间超过160天），还可引起缓慢但稳定的肿瘤退缩。
裸鼠移植瘤实验还发现在模拟禁食+氟维司群+Palbociclib可有效逆转氟维司群+Palbociclib耐药。该发现为临床和基础研究逆转CDK4/6抑制剂耐药提供了极具参考价值的思路。
他莫昔芬作为绝经前激素受体阳性乳腺癌的重要药物，具有潜在诱发子宫内膜癌的毒副反应。本研究发现模拟禁食疗法能有效预防他莫昔芬导致的子宫内膜增生，可能机制为抑制雌激素受体和AKT活性。
腹内脂肪是人体内脂肪因子的主要来源，而模拟禁食疗法可有效减少腹内脂肪，可能是其降低人体循环内IGF1，胰岛素和瘦素水平的原因。
很多研究在细胞和动物水平取得明显抗癌效果，但绝大数无法真正转化为临床应用。那么模拟禁食疗法在临床上能否重现其辅助抗癌效果？临床效果是金标准！
该研究合并分析两个在研临床试验中共计36例激素受体阳性乳腺癌患者，在标准内分泌治疗方案的基础上给予周期性禁食模拟疗法（每次持续5天，4周为一个周期）。
模拟禁食疗法结束后检测血常规和血生化提示无明显异常，提示该方案的血清学安全性。
除血清学安全性外，研究者同时检测入组患者的体重，握力，相位角（生物电阻抗技术所衍生的一项评估人体营养状况的指标），去脂体重，脂体重等指标。结果提示模拟禁食疗法可有效改善患者营养状态，有效改善患者体脂比。
26号患者为激素受体阳性转移性乳腺癌患者，接受二线氟维司群+Palbociclib+模拟禁食疗法后骨转移病灶得到控制。
检测患者血清提示模拟禁食疗法显著下调血清IGF1，瘦素和C-peptide，并提高酮体水平。在模拟禁食疗法结束3周后，患者血清内IGF1，瘦素仍保持较低水平，而胰岛素水平恢复正常。
裸鼠成瘤实验证实模拟禁食联合内分泌治疗所致的IGF1，瘦素长时间下降可发挥持续抗肿瘤效应。
对裸鼠进行为期1月的模拟禁食+内分泌治疗预处理可降低移植瘤成瘤率，抑制成瘤后肿瘤生长速度，进一步证实模拟禁食引起的体内状态改变可发挥长期的抗肿瘤作用，也从侧面提示模拟禁食具有预防肿瘤发生的潜在作用。
综上所述，模拟禁食疗法可增强内分泌治疗效果，同时延迟和逆转内分泌治疗耐药。其可能的机制为降低血清内胰岛素，IGF1、瘦素水平和上调EGR1/PTEN信号通路，抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路的激活。模拟禁食疗法未见明显毒副反应，特别是未出现PI3K或mTOR抑制剂所致的高血糖和高胰岛素血症。此外，模拟禁食疗法具有持续抗肿瘤效应，具有预防肿瘤的潜在作用。
权威杂志《自然》上发表的Valter Longo教授团队的研究是转化研究的绝佳样本，从临床到基础，从基础到临床，相互启发，相互验证，对肿瘤基础临床转化研究很有启示意义。生活行为方式对人体的作用看似轻微，但日积月累长期效应不容小觑。本研究单纯改变患者饮食摄入即可发挥显著抗肿瘤效应。
由于本研究中所用的模拟禁食疗法的营养配方未公开，因此目前中国市场上尚未见类似产品。此外，模拟禁食疗法的营养配方作为一个整体作用于人体，呈现多靶点，多环节作用模式，而非目前主流观点单一精准靶向。黑匣子理论，不关注中间过程，仅关注干预措施和输出结果，以效果论成败的整体论和模糊论，在特定时代并不劣于“精准”的还原论。
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排版编辑：Nathan
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