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精准“饮食医嘱”大有可为——模拟禁食疗法抗肿瘤的理论基础

2020年09月22日

作者：周济春博士浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科

来源：肿瘤资讯

随着医学科技的发展，在精准医学时代，药物可以精准靶向肿瘤细胞的某个分子/通路。“一方水土养一方人”，理论而言，若能够精准设计某种食物，严格控制其成分和含量，长期食用将极大可能影响人体内环境，具有影响肿瘤细胞的增殖，发挥防癌抗癌的潜在作用。那么能否通过饮食疗法减少肿瘤复发风险呢？能否在现有综合治疗的基础上联合饮食疗法进一步抑制肿瘤呢？浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科周济春博士进行系列报道，论述饮食治疗（模拟禁食疗法）用于恶性肿瘤患者的最新研究进展。本期周济春博士将结合最新发表的相关研究，阐述饮食治疗可能有利于恶性肿瘤患者的理论依据。

周济春

博士、副主任医师

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科副主任医师
耶鲁大学与浙江大学联合培养肿瘤学博士，耶鲁大学博士后，剑桥大学附属阿登布鲁克医院访问学者，伦敦圣乔治大学附属医院访问学者
临床方面严格按照循证原则，擅长乳腺，甲状腺，胃肠道肿瘤等常见实体瘤的个体化精准治疗。包括乳腺良恶性肿瘤微创活检，保乳根治术，改良根治术，前哨淋巴结活检，各种乳房重建术，以及乳腺癌综合诊治，甲状腺良恶性疾病的微创治疗。基础研究方面主要围绕乳腺癌内分泌耐药机制及逆转策略，乳腺癌癌前病变开展转化医学研究。
浙江省卫生高层次人才培养对象（医坛新秀）（ 2020年），浙江大学郑树医学精英奖学金获得者（ 2019年），浙江大学医学院附属邵逸夫医院优青培育人才项目（ 2018年），首届中国临床肿瘤学会（CSCO）“35 under 35”青年潜力肿瘤医生称号获得者（ 2017年）。
主持和主参与国家自然科学基金课题5项，科技部支撑项目1项及浙江省自然基金项目多项。已发表SCI论文30余篇，包括PNAS, Nature Communications, Nucleic Acids Research，Journal of Hematology & Oncology, Oncogene, EMBO Molecular Medicine等国际知名杂志，被他人引用次数超1700次， H-Index 17 。

内容提示：

饮食治疗（模拟禁食疗法）用于恶性肿瘤患者的理论基础
模拟禁食疗法的概念
乳腺癌内分泌治疗耐药现状及饮食疗法运用的契机

图片1.png 图片2.png 目前认为肥胖症或体重超标是影响乳腺癌发生发展和预后的可调控的因素，即可通过生活方式的调整，如饮食、运动等降低体重，可减少患癌风险和改善预后。尽管绝经前尚存在争议，绝经后成人肥胖使罹患乳腺癌风险增加20%。罹患乳腺癌前体重超标和确诊乳腺癌后体重超标预示复发和死亡风险增加。但目前尚无随机临床试验证实，降低体脂可使乳腺癌患者获益。

图片3.png 单从逻辑而言，控制体重无非“管住嘴”（饮食）+“迈开腿”（运动+代谢）。饮食方面尽管目前有大量研究，但具体该吃什么，怎么吃等问题时，不同研究和协会指南之间尚未达成共识。

图片4.png 肥胖或体重超标患者体内胰岛素，胰岛素样因子，瘦素等水平升高，此类生长因子可通过复杂的分子信号通路促进乳腺癌细胞增殖，耐药和远处转移。

图片5.png 精准医学时代，能否通过精准营养干预改善患者预后？即通过“禁食”改善患者肥胖或相似状态（血清中高生长因子水平），更加有效地治疗乳腺癌。关于“禁食”，目前营养领域存在两大类方法，其一关注摄入食物成分，限制能量或大分子（比如热卡限制或低碳水化合物饮食）。另外一类关注时长（间歇性“禁食”方案，完全或部分能量限制，而不考虑食物的成分），包括短时间（16小时/天），间断（2天/周），长期（5天/月）。

图片6.png 图片7.png 美国南加州大学长寿研究所所长Valter Longo教授在“禁食”疗法方面有极深的造诣。他领导的团队在既往研究中发现模拟禁食疗法（Fasting Mimicking Diet, FMD），或称为周期性模拟禁食疗法，可降低糖尿病，心脑血管疾病，肿瘤和衰老相关风险因子。

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此外Valter Longo教授根据其模拟禁食疗法的研究结果，已成功研制了受专利保护的营养产品（L-Nutra）。由于尚处于专利保护期，官网未公布此类产品的具体配方。但根据其既往研究推测该产品为低热卡，低糖，低蛋白，而脂肪含量相对较高（与进水禁食或蔬菜为主的饮食方案一致，但具体不详）。

图片9.png 图片10.png 基于模拟禁食疗法理论的产品L-Nutra并非仅仅作为普通保健品。Valter Longo教授同时积极推广模拟禁食疗法产品L-Nutra的临床应用，目前正在进行或已完成的临床研究多达31项，涉及代谢综合征，糖尿病，老年相关疾病，溃疡性结肠炎，癌症等。其中又以用于癌症居多，涉及乳腺癌、前列腺癌、肺癌、妇科肿瘤等等。真正实现了从基础研究，到产品开发，临床验证推广的全流程闭环。2020年6月模拟禁食疗法产品L-Nutra与新辅助化疗联合用于乳腺癌治疗的研究成果发表于权威杂志《自然通讯》。

图片11.png 图片12.png Valter Longo教授参与的DIRECT研究随机将131例乳腺癌患者随机分为模拟禁食疗法组和常规饮食组，两组均接受标准新辅助化疗。结果显示模拟禁食疗法组新辅助化疗后临床缓解率（CR/PR）及病理缓解率（MP4/5)明显较常规饮食组高。同时模拟禁食疗法完成周期数与临床缓解率（CR/PR）及病理缓解率（MP4/5)显著相关。该研究结果提示模拟禁食疗法在乳腺癌综合治疗中具有较高应用价值。

图片13.png 激素受体阳性乳腺癌对内分泌治疗敏感，但原发或继发耐药导致患者无法从内分泌治疗中获益。目前有诸多乳腺癌内分泌耐药机制的研究，其中PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活被认为是乳腺癌内分泌治疗耐药重要机制之一。

图片14.png 靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路已成为治疗转移性激素受体阳性乳腺癌的重要策略。目前PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂与多种内分泌治疗方案联用已纳入指南推荐，有效改善乳腺癌患者预后。

就逻辑而言，抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路可通过抑制剂阻断信号通路的活化，同样直接移除或减少该信号通路上游的信号分子（如循环内的各种生长因子，胰岛素，胰岛素样生长因子，瘦素等）同样可直接有效阻断该信号通路的激活。

如前所述，肥胖、体重超标或类似状态患者体内胰岛素，胰岛素样生长因子，瘦素升高，可导致肿瘤细胞的PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活，促进肿瘤恶性进展。模拟禁食疗法已被证实可有效降低患者循环内胰岛素、胰岛素样生长因子、瘦素水平。那么模拟禁食疗法能否与内分泌治疗联合用于激素受体阳性乳腺癌呢？

Valter Longo教授参与的这项发表在国际权威杂志《自然》上的研究很好地解答了这个问题。

图片15.png 将近75%乳腺癌雌激素受体和或孕激素受体表达。内分泌治疗对激素受体（HR）阳性乳腺癌患者有效，但是原发和获得性耐药限制了患者从内分泌治疗中获益。该研究在激素受体阳性乳腺癌的动物模型中发现，模拟禁食疗法能够增强他莫昔芬和氟维司群的抗肿瘤效果，其机制主要为降低循环中的IGF1、胰岛素、瘦素，具体分子机制为通过上调EGR1和PTEN抑制AKT-mTOR信号通路。在氟维司群+帕博西利联合内分泌治疗的基础上，增加模拟禁食疗法能够有效逆转内分泌治疗耐药，延长无进展生存。此外，禁食和模拟禁食饮食法可有效预防他莫昔芬导致的子宫内膜上皮增生。HR阳性的乳腺癌患者接受抗雌激素治疗同时给予周期性模拟禁食疗法可以导致类似的代谢改变，包括胰岛素，瘦素和IGF1水平的下降，其中瘦素和IGF1下降可持续较长时间。在动物模型中，持续效应与长期抗肿瘤活性相关。该研究的结果支持开展模拟禁食疗法联合内分泌治疗用于激素受体阳性乳腺癌的临床研究。

周济春博士总结及点评

“民以食为天”，肿瘤患者饮食问题的重要性同样显而易见。在肿瘤综合治疗期间或之后，“我该吃什么？”，“吃什么可以抗癌？”，“有什么需要忌口吗？”等是患者希望从临床医护人员口中得到明确答案的问题。但目前仍然缺乏高级别的证据指导肿瘤患者饮食。现有的饮食营养指南仅仅在食物大类上和摄入热量上做出笼统的推荐，甚至连“营养均衡”这一被广泛接受的观点，患者执行起来同样充满困惑。医护人员无法精准开具“饮食医嘱”，患者在饮食方面往往无明确专业建议可以遵从。

饮食疗法由于地域、食物可及性、患者喜好等因素，可控性较差。相比于开发新型药物，目前主流医学未将饮食疗法纳入大规模研究（不管是基础研究还是临床研究）。近期美国南加州大学长寿研究所Valter Longo教授团队发表于权威《自然》杂志的研究结果，通过扎实的基础和临床数据提示：模拟禁食疗法（非禁食）可有效提高乳腺癌内分泌治疗的疗效，同时无传统禁食所致的消瘦，肌肉丢失，脏器功能紊乱等不良反应。

该研究很好的展示了饮食疗法（精准营养干预）在肿瘤综合治疗中的潜在作用。饮食干预（包括该研究中涉及的禁食模拟疗法）相对传统药物可能更加安全，在不增加毒副反应的前提下，若其临床效果能够通过大样本，前瞻性，随机对照临床试验验证，有望成为恶性肿瘤防治的又一策略。值得注意的是，由于本研究中所用的模拟禁食疗法的营养配方未公开，因此目前中国市场上尚未见类似产品。