8 月 26 日下午和 8 月 27 日上午 ， 2017年广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会年会暨淋巴瘤诊疗新进展学习班于南宁举行。来自中山大学附属肿瘤医院的黄慧强教授应邀参加，黄教授在淋巴瘤的诊治领域极有建树。在本次会议上，【肿瘤资讯】邀请到黄教授就新药在滤泡淋巴瘤中的使用，自体移植、放疗在滤泡淋巴瘤中的应用进行解读。
教授，主任医师 ，博士生导师
中山大学附属肿瘤医院 大内科副主任
中山大学血液研究所 副所长
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会 主委
CSCO中国淋巴瘤联盟 秘书长
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会 主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 副主委
【肿瘤资讯】黄教授，非常感谢您接受肿瘤资讯在本次会议的采访，本次会议您的讲题关于滤泡淋巴瘤的治疗新进展。首先您能不能给我们简单介绍一下滤泡淋巴瘤？
黄慧强教授：滤泡淋巴瘤确实是一种很特殊的淋巴瘤，在中国相对比较少见，好发于中位年龄约60多岁的患者，其为惰性的淋巴瘤，发展比较慢。相对而言，西方国家患群较多。目前，在美罗华的免疫化疗治疗下，它的中位生存期有了明显的提高，很多病人可存活长达15年，甚至更久。其实在这样长的生存时间范围内，病人的治疗选择比较多。
在早年的治疗选择中， watch and wait，即观察等待疗法，至今仍在使用。此外还有美罗华单药，美罗华加多种化疗的免疫化疗，移植（自体移植为主，异体移植进步也很大）。此外，还有一些新的靶向治疗，即免疫反应调节剂，如沙利度胺和来那度胺，BTK抑制剂伊布替尼等，如此我们有很多的药物可以选择。所以在这样长的生存期内，如何科学的安排各种治疗手段，从而得到个体化选择治疗，平衡疗效和不良反应。特别是我们要避免过度治疗，来最大限度高质量的延长病人的生存期，并且使部分比较年轻、身体较好的病人获得长期无病生存，这是充满挑战的。
我个人认为滤泡淋巴瘤的治疗，能充分反应出淋巴瘤专科医生对惰性淋巴瘤本质及其各种治疗手段特点掌握程度的总体修养。所以滤泡淋巴瘤是一种非常特殊、非常有意思，相对发病率比较低的一种淋巴瘤亚型。对于中国滤泡淋巴瘤病人的治疗，我们采用了很多免疫抑制治疗，而滤泡淋巴瘤的乙肝的感染率明显比西方患者高很多，所以整个治疗过程中应注意监控乙肝的拷贝数变化。
【肿瘤资讯】黄教授，我们知道现在目前上市了很多针对于淋巴瘤的新药，您能简单的介绍一下这些新药在滤泡淋巴瘤中的应用价值吗？
黄慧强教授：现在淋巴瘤的治疗已进入靶向时代，或进入精准治疗时代。目前针对淋巴瘤已开发出许多的靶向药物，且首先在滤泡淋巴瘤尝试应用。因为滤泡淋巴瘤的患者生存长，又对很多药物很敏感，所以非常适合作为开发新药研究的对象。就传统治疗而言，CD20单抗单药治疗低肿瘤负荷病人；而滤泡淋巴瘤高肿瘤负荷并且有治疗指征的病人，采用CD20单抗+CHOP或者CVP或者+苯达莫司汀等作为诱导，缓解后再应用CD20单抗两年进行维持治疗，这是现阶段的标准的治疗。当然后续出现了许多新药，因此复发后患者尚有不少的新药可以尝试，下面简单介绍一下。
1. 如免疫反应调节剂，对免疫细胞有调节作用和对肿瘤细胞有抑制作用，对肿瘤间质会产生干预，所以滤泡淋巴瘤比较适合：来那度胺单药应用，具有 50%左右的有效率，CR率达到20%；如果联合CD20单抗，在临床上其有效率可提到76%，CR率可提到40%左右，而且生存延长明显。
2. 当然中国病人未必都足够的经济有能力应用来那度胺，其实在同类中一个比较老的药物沙利度胺效果也不错，对CD20单抗也有一定的协同作用。尽管来那度胺应用很热，加之CD20单抗在套细胞淋巴瘤的应用中掀起一个所谓chemo-free的治疗理念，即尽量把毒性大的化疗药物去掉，对于老年惰性淋巴瘤患者，的确值得进一步探讨。但对未来可以移植的较年轻病人应当谨慎，因为长时间应用来那度胺后，对骨髓、干细胞一定毒性，影响干细胞的动员，最后可能导致不能进行另一个重要的治疗方法自体移植，因此需要有整体的安排考虑。
3. BTK抑制剂也是一个重磅药物，如伊布替尼，今年早些时间已批准在中国上市。它在慢性淋巴细胞白血病（以下简称慢淋，CLL）和套细胞淋巴瘤取得了前所未有的效果，特别是在慢淋疗效好，即使是17p缺失、TP53突变的慢淋，疗效都非常好，且可以用于一线、二线的CLL病人。所以它的治疗经验完全可以借鉴到滤泡淋巴瘤上，滤泡淋巴瘤类似慢淋，都是一个惰性的B细胞淋巴瘤。滤泡淋巴瘤伊布替尼单药治疗的有效率为50%多，联合CD20单抗可以提高到82%，CR率达30%，且其毒性较小，口服简单。
4. BCL2抑制剂，过往有很多文章介绍BCL-2抑制剂。最近，罗氏开发的ABT-199,Venetoclax就是一个最成功的药物，现在已在国外上市，主要以治疗慢淋为主。其实ABT-199对我们的滤泡淋巴瘤同样有不错的疗效，根据一些报道，其有效率可达30%多，部分病人CR，目前中国还没上市。
5. 今年的瑞士Lugano国际淋巴瘤大会上，一个非常重要的药物——表观遗传相关的制剂，即EZH2抑制剂Tazemetostat。其实，表观遗传相关基因突变可见于滤泡淋巴瘤及其它B细胞淋巴瘤如DLBCL，当EZH2基因突变滤泡淋巴瘤，其抑制剂其有效率可达92%，但野生型只有26%。令人印象深刻，对化疗后复发的病人仍有如此好疗效，这是为什么Lugano会议在最主要的环节来推介这个药物。现在，我们期待后续有关该药与现有药物联合应用的治疗结果报道。
6. PI3K抑制剂Idelalisib ，在国外刚刚上市，口服应用，毒性相对较大。相比前面的这些药物，其优势不是特别明显，但也值得我们关注。当然现在有CAR-T疗法，CAR-T在B细胞淋巴瘤，慢淋的应用效果不错。对于滤泡淋巴瘤，因其亦属于惰性B细胞淋巴瘤，病人肿瘤负荷比较小时，可在耐药时尝试这种疗法。且如果与自体移植结合，疗效可进一步提高。
7. 此外，还有中国上市的一类新药西达本胺。它是表观遗传方面的靶向治疗药物，是组蛋白去乙酰化酶抑制剂。最近在日本的研究和我们自己的研究中，可成本观察到其对个别的滤泡淋巴瘤有效。这个药物我们获得比较容易，价格相对容易接受，目前正在进行相关的临床研究。
所以，滤泡淋巴瘤除了传统的免疫化疗以外，还有许多的靶向药物可供选择。但我们要根据病人的疾病的具体情况，及与其它各种条件相结合，最后来决定选用哪一种治疗方案。
【肿瘤资讯】据我们了解，大剂量化疗联合自体干细胞移植是淋巴瘤治疗中一种重要的治疗方式，在什么样的情况下会选择对滤泡淋巴瘤患者进行自体干细胞移植治疗呢？
黄慧强教授：滤泡淋巴瘤对化疗很敏感，所以采用大剂量的化疗来作为治疗手段，在理论和临床实践上都较为合适。滤泡淋巴瘤病人的年龄比较大，但还有部分病人比较年轻。针对这组人群除了刚才提到的手段外，自体移植是有效的治疗方法。
在美罗华上市之前，一线常规化疗后加上移植巩固效果不明显，在一些随机对照研究中二、三、四线治疗后加上自体移植，能够进一步改善病人的PFS和OS；到了美罗华时代，即免疫化疗时代，在一些随机对照研究中，自体移植仍然可以改善治疗效果，提高疗效。所以现在越来越多的人认可自体移植治疗滤泡淋巴瘤的价值，对于年轻、身体较好、化疗敏感、复发次数不太多的滤泡淋巴瘤病人，自体移植非常有意义，是标准的治疗手段，因此我们要多关注这一疗法。
最近几年，异基因移植发展很快，特别是亚清髓性移植疗法，部分疗效也不错。甚至在某些研究中，其疗效不亚于自体移植，但仍存在移植相关死亡风险高的不足。总体来讲，自体移植的临床应用机会大些，经验更多一些，对一些年龄偏大的患者更适合一些。且自体移植后，联合靶向药物维持，如美罗华，其疗效还可以进一步提高，病人能获得长期无病生存，部分病人通过这样的组合治疗或可达到根治。
此外关于自体移植，一次应用很难杀死所有的肿瘤细胞，所以有人尝试两次自体移植，疗效有所提高。也有人探索先行自体移植，后行异基因移植（可见于文献报道），有些确实病人可达到相当好的治疗效果。当然这种方法比较复杂，还是处于早期临床研究阶段。因此，我们一定要根据医生自己的经验、根据病人的状态选用这些方法，来进一步提高移植的安全性和有效。
【肿瘤资讯】我们知道部分滤泡淋巴瘤患者可以通过放疗治愈，那么您在治疗患者的过程中什么样的情况会选择放疗？
黄慧强教授：选择放射学治疗滤泡淋巴瘤确实是一个非常有效的治疗手段。对于早期的病人，放疗可使病人长期生存，甚至达到根治的效果。所以，对一、二期滤泡淋巴瘤的研究发现，诊断后应尽快行放射治疗，其10年生存率可达70%，效果非常好。对三、四期的滤泡淋巴瘤来讲，因其是全身性疾病，放疗很难彻底解决问题。但可以作为所有治疗选项中的一种。比如病人的肿块很大，化疗比较难消除，可行放疗使其缓解；或在滤泡淋巴瘤压迫重要的器官时行放疗，也可达到很好的效果。所以，一、二线的病人，一旦诊断就应直接行放射治疗，且最近几年发现，联合免疫化疗还可以进一步提高放射治疗的效果。
过往的回顾性研究报告表明，如联合R-CHOP，联合美罗华可以提高疗效。最近报道的前瞻随机对照多中心研究证明，一组采用标准放疗，另一组放疗联合RCVP，后者的PFS和OS都得到提高。但因这一研究的总体病例数不够多，PFS改善的P值<0.05，但OS没有达到统计学差异。总体来讲，放疗在滤泡淋巴瘤有它重要不可替代的作用，但一定注意其实际临床适应人群。
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