Antibody-drug Conjugates for Cance
20世纪40年代，化疗药物首次用于治疗血液系统恶性肿瘤。但治疗窗窄、耐药性增加、非特异性毒副反应等限制因素，使得化疗药物的临床应用面临诸多难题，临床亟待更精准的治疗。得益于单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）技术的改进，科学家将mAb与细胞毒药物通过化学连接子结合，诞生了抗体药物偶联物（ADC），实现了细胞毒药物对肿瘤细胞的精准打击。随着ADC药物的蓬勃发展，越来越多的ADC药物从实验室走向临床。其中维布妥昔单抗就是首个全球获批的CD30靶向的ADC。但随着ADC药物在临床的应用，临床也面临新的问题，即ADC药物同样出现了耐药。针对ADC的前世今生与未来方向，【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学附属肿瘤医院李志铭教授带来详细解读。
本文要点：
1. 魔法子弹——ADC药物的诞生
2. ADC药物的“三大件”——靶抗原和同源抗体、细胞毒药物、连接子
3. 从维布妥昔单抗看ADC药物对肿瘤精准治疗的影响
4. 不断探索，ADC药物持续优化
主任医师 博士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委
广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员 广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
魔法子弹”实现肿瘤细胞精准杀伤
自上个世纪七十年代全球首个单抗研发成功，抗体药物的发展进入快速发展时期并被越来越多地应用于抗肿瘤治疗中。抗体药物能够特异性结合肿瘤细胞表面抗原，在降低非特异性毒性的同时改变肿瘤细胞信号传导模式并介导相关免疫反应，实现对肿瘤细胞的杀伤。在此基础上，ADC药物的应用使得抗体药物靶向治疗走上新的台阶。
ADC药物的概念最早始于德国化学家Paul Erlich在1913年提出的“Magic Bullet（魔法子弹）”设想，其结构包含高度选择性的抗体、稳定于血液循环的连接体以及抗肿瘤毒素小分子（如细胞毒药物、放射性药物或免疫毒素）。因此，理论上ADC药物能够在改善抗肿瘤疗效的同时降低患者全身性药物暴露水平和药物毒性，实现对肿瘤细胞精准高效地杀伤。
图1：ADC药物的结构
ADC药物的“三大件”-靶抗原和同源抗体、连接子、细胞毒药物
与单抗类药物相比，ADC药物的研发充满着更大的挑战。这是因为ADC药物由肿瘤抗原特异性单抗、化学连接子和细胞毒药物组成，因此ADC药物的设计就需要考虑诸多因素。
靶抗原和同源抗体
有效的ADC药物的理想靶抗原需要位于细胞外，这样ADC-靶标复合物才能够通过受体介导的内吞作用进行内化，进而使得细胞毒药物在细胞内释放。因此，ADC药物与肿瘤细胞表面抗原的密度、不同组织类型的抗原表达、结合亲和力等均影响药物的摄取与释放。因此理想的ADC药物中的mAb：①选择人源化或全人源化抗体，使得免疫原性最小；②靶标具有足够的抗原特异性和亲和力，并能够有效内化；③具有较长的循环换半衰期。
细胞毒药物的选择
细胞毒药物是ADC药物最终的有效成分，细胞毒药物的有效载荷具有很强的效力，IC50值在亚纳摩尔范围内。靶向DNA、SN-38、微管蛋白的细胞毒药物均可以进行选择。除细胞毒药物的效价外，其分子和理化性质也决定了ADC药物的疗效。其选择标准取决于偶联性、溶解性和稳定性。
化学连接子
化学连接子能够将细胞毒药物连接到mAb上，并维持体循环中ADC的稳定性。为了达到最佳的效果，连接子需要有足够的稳定性使得ADC在血液循环中定位到靶位点，而不会过早裂解，引起非特异性毒性。而在内化时，连接子又需要能够快速裂解以释放细胞毒药物的能力。基于有效载荷释放机制，目前可用的连接子可以分为可裂解或不可裂解两种类型。可裂解连接子在不同的生理环境可从ADC释放有效载荷，包括低PH值、蛋白水解或细胞内高谷胱甘肽浓度等。而不可裂解连接子依赖于mAb的溶酶体进行有效载荷的释放，因此需要有效的内化过程和最佳的溶酶体转运。
另外，连接子的偶联化学性在控制ADC药物的治疗窗中具有至关重要的作用。药物抗体比（DAR），即与mAb偶联的药物分子数量在确定ADC效价和毒性方面至关重要。虽然高载药量可以增加ADC的效力，但也会增加脱靶效应。较高的DAR可能会增加药物清除率，导致循环半衰期缩短。为了克服异质性，需要选择具有位点特异性的连接子来降低变异性并改善偶联物的稳定性和药代动力学特性，最终制备各项指标均衡的ADC。
图2：ADC药物作用机制
首个CD30靶向的ADC：维布妥昔单抗给淋巴瘤一线治疗带来新选择
维布妥昔单抗由人源靶向CD30单抗、甲基澳瑞他汀E（微管抑制剂MMAE）通过蛋白酶可切割的连接体偶联而成，每个CD30单抗结合平均4个MMAE分子。维布妥昔单抗在与CD30阳性肿瘤细胞结合后，CD30单抗在发挥靶向定位作用时，还能够引发ADCC效应杀灭肿瘤细胞，阻断肿瘤增殖信号。与此同时，维布妥昔单抗通过细胞内吞作用，在溶酶体的降解下释放出活性小分子甲基澳瑞他汀E，抑制肿瘤细胞的微管聚合并最终引起肿瘤细胞的凋亡。
2011年，维布妥昔单抗获得FDA加速批准，用于治疗自体干细胞移植失败或二线治疗不理想的复发或难治性霍奇金淋巴瘤（cHL）以及复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。2018年3月，维布妥昔单抗又获得FDA批准与多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪化疗方案联合，治疗未经前序治疗的Ⅲ期或Ⅳ期经典型霍奇金淋巴瘤。可以说，ADC的应用改变了HL和ALCL的治疗格局。
继续优化，ADC药物让患者更多获益
ADC治疗方案持续优化。维布妥昔单抗不仅单药治疗强效，且充足的临床数据表明，其与常规化疗方案的联合能显著提高原方案的疗效。目前，研究者已经开始在复发/难治性淋巴瘤一线治疗中探索维布妥昔单抗相关方案，并初步观察到令人满意的疗效。未来，在CD30阳性疾病的早期阶段引入含维布妥昔单抗的治疗方案或可最大程度地降低治疗的长期毒性以及难治性患者的比例。
随着科技的进步，每一代ADC经过迭代，从靶标特异性、连接子和有效载荷选择均得到改善。下一代ADC不仅会有新的偶联化学物，还会涉及具有皮摩尔效力的细胞毒性有效载荷、mAb的替代形式和增强ADC疗效的新作用机制与策略。
对于连接子，正交化学和蛋白质工程的发展改进了偶联物合成方法，实现了位点特异性偶联，可以改善治疗指数。对于mAb，双特异性mAb用于ADC，可以增强细胞内化。这类双特异性ADC能够与相同靶抗原上两个不同的非重叠表位结合，还能直接识别不同的靶点。此外，异质性肿瘤亦可能从旁观者杀伤中获益。有证据显示，具有特定连接子和药物组合的ADC能够通过肿瘤微环境中ADC的细胞外裂解或通过其他机制发挥细胞杀伤作用，这可能影响肿瘤的新生血管和基质细胞。近年来的研究还集中在靶向存在于肿瘤微环境中的抗原，如新生血管、内皮下细胞外基质或肿瘤基质中的抗原，以及正在死亡或已死亡的癌细胞。
目前全球已进行或正在进行的ADC相关临床试验超过600项。而ADC药物安全性可管理，风险-效益比优异，值得在不同分期的血液肿瘤和实体瘤进行更深入的探索。未来可以在早期的治疗过程中加入ADC方案，使治疗效果最大化。而科学家们也在探索高特异性mAb、创新的连接系统、强效的细胞毒药物，最终优化每个ADC，克服耐药的同时改善患者治疗结局。
Chau CH, Steeg PS, Figg WD, Antibody-drug conjugates for cancer.[J] .Lancet, 2019, 394: 793-804.
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