2022年已经逐渐接近尾声，在今年召开的WCLC大会、ESMO大会上，各国学者对NSCLC的靶向治疗有了许多更新。靶向治疗在靶点选择、治疗时机上不断推陈出新，为NSCLC患者带来了更好的预后。【肿瘤资讯】特别邀请到河南省肿瘤医院马智勇教授、天津市胸科医院孙大强教授，为我们解析WCLC以及ESMO大会上重要的NSCLC靶向治疗研究更新。
Part1.今年WCLC/ESMO会议晚期NSCLC靶向治疗进展的更新中您对哪个靶点印象最深？
郑州大学附属肿瘤医院
河南省肿瘤医院
河南省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
CSCO非小细胞专家委员会常委
中国医促会肺癌专委会常委
河南省抗癌协会肺癌专业委员会主委
EGFR： 前沿新知，靶向C797S第四代EGFR TKI 新药破土
◎2022 WCLC, MA07.08；2022 WCLC, MA07.09； 2022 WCLC, EP08.02-029.
随着临床研究的发展，三代EGFR TKI已经是具有EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择，甚至是优选治疗。但临床数据表明EGFR TKI经过约12-18个月治疗时间后会出现不同程度的获得性耐药，第四代EGFR TKI的出现为三代耐药后的治疗提供了选择。既往研究显示，位于酪氨酸激酶结构域的EGFR C797S突变是导致EGFR TKI不可逆转耐药性的主要机制之一。目前尚无已批准的针对EGFR C797S突变的靶向疗法，临床需求亟待解决。今年WCLC上靶向EGFR C797S的新型高效第四代EGFR TKI——JIN-A02和BBT-176公布了研究数据。B.C.Cho教授团队对第四代EGFR抑制剂JIN-A02进行了体内和体外试验。他们的研究证实，JIN-A02显著抑制ex19del / T790M / C797S(IC50=51.0 nM)，和L858R / T790M / C797S(IC50=49.2 nM)的肿瘤细胞，同时JIN-A02对双突变(ex19del / T790M IC50=12.3, L858R / T790M IC50=5.3 nM)及单突变（ex19del IC50=3.2 nM, L858R IC50=9.1 nM）的肿瘤细胞的活性与奥希替尼相当。在Ba/F3(ex19del / T790M / C797S和 L858R / T790M / C797S)细胞系异种肿瘤移植小鼠模型中，JIN-A02在2个剂量水平的的肿瘤生长抑制率(TGI)分别为91.7%和95.7%，而在YU-1097 PDC（ex19del/T790M/C797S）异种肿瘤移植的小鼠中引起了更强的肿瘤显著消退（TGI=132.9%），相较于同组奥希替尼治疗的小鼠肿瘤消退TGI仅为51.7%，具有明显优势。这一研究表明了JIN-A02在EGFR C797S突变肿瘤细胞中表现出较强的抗肿瘤活性，是一种潜在、高效、具有选择性的第四代EGFR TKI。另一款新型第四代EGFR TKI BBT-176则是一种可逆的靶向C797S突变的ATP竞争性抑制剂, 这项I期研究纳入18例既往接受过至少一种EGFR TKI治疗的EGFR突变患者接受BBT-176治疗，通过影像学检测及每6周进行一次Guardant液体活检，进而确定药物动力学（PK）参数、安全性、第二阶段推荐剂量（RP2D）并探讨疗效。研究结果表明，连续每日给予BBT-176的耐受性良好，不良反应可控。5例患者血液样本中检测到EGFR基因三突变（ex19del / T790M / C797S 或 L858R / T790M / C797S）。常见的治疗相关不良事件(TRAEs)为恶心(n=5)，呕吐(n=3)，腹泻(n=3)，皮疹(n=4)，瘙痒(n=2)，淀粉酶升高(n=2)，脂肪酶升高(n=2)。截止数据发布，未发现因TRAE而引起剂量限制毒性或治疗中断。2例ex19 del/T790M/C797S三重突变的患者在靶和非靶病灶均有影像学改善，进一步疗效探索的RP2D相关研究正在计划中，期待四代药物能带给我们更多的惊喜。
而在EGFR 20号外显子插入突变领域，目前唯一获得中国和美国“突破性疗法认定”的中国原研创新的“I类新药”--舒沃替尼（Sunvozertinib/DZD9008）凭借其优秀的研究数据再次亮相2022 WCLC会议。EGFR 20号外显子插入是EGFR非经典突变中最常见的类型，多项研究表明大部分EGFR 20号外显子插入突变的晚期NSCLC患者对传统1-3代EGFR TKI药物不敏感 ，中位生存期仅16.2个月，5年生存率不足10%。本次公布的数据是Sunvozertinib(DZD9008)三项I/II期多中心临床研究（WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6）的汇总分析，研究共纳入了119例含铂化疗经治的EGFR 20号外显子插入的非小细胞肺癌患者，84 例接受舒沃替尼300 mg QD 治疗的患者中，ORR 达到 52.4%，基线伴有脑转移的患者的 ORR 为44%，表现出良好的抗肿瘤活性；纳入患者约30种EGFR 20ins突变亚型，均能从舒沃替尼的治疗中获益。安全性良好，绝大多数治疗期间患者出现的不良事件（AE）为 CTCAE 1 级或 2 级，可通过安全性管理进行恢复。我们很高兴看到在EGFR ex20ins这条赛道上出现越来越多的可选择药物，为EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC患者的治疗和预后打开新的局面。
BRAF：达拉非尼联合曲美替尼中国人群数据首秀，优异疗效再次验证
◎ 2022 WCLC . EP08.02-052
本届2022 WCLC会议上，中国专家范云教授发表的BRAF突变NSCLC人群数据也非常令人印象深刻。达拉非尼联合曲美替尼的中国注册临床研究作为首个针对亚洲人群的BRAF突变的临床研究公布其结果，验证和补充了达拉非尼联合曲美替尼对于BRAF V600E突变的NSCLC患者的疗效和安全性数据，填补了亚洲人群数据空白。该研究入组中国BRAF V600E突变IV期NSCLC患者20例，结果显示，独立评审委员会（IRC）评估及研究者评估的ORR均为75%，在数值上优于全球注册研究的ORR结果（1L ：64%）。整体不良反应和全球注册研究一致，并无新增AE，最常见不良反应（≥30%发生率）为发热（45%）和贫血（40%），安全性整体可管可控。双靶全线治疗在中国人群中均取得了更好的疗效和安全性。目前由于随访还较短，PFS和OS数据还未达到，期待更长时间的随访结果。
MET14跳突：卡马替尼真实世界数据，颅内疗效确切
◎ 2022 WCLC EP08.02-122
针对MET 14外显子跳突的转移性NSCLC，今年WCLC会议上，一项卡马替尼的真实世界研究也非常值得关注。该研究共入组81例一线及后线接受卡马替尼治疗的晚期MET外显子14跳突NSCLC 患者，中位年龄为77岁，56% 为女性患者，86%为临床Ⅳ期，27%合并有脑转移。研究显示，初治人群 ORR 为68%，mPFS达到10.6个月。这与今年ELCC大会更新的GEOMETRY mono-1研究初治队列7报道的ORR数据（68.3%）接近，进一步验证了卡马替尼优异疗效的稳定性和颅内疗效。另外，该真实世界研究还报告了卡马替尼具有良好的治疗安全性。3级及以上不良反应主要为外周水肿（13%）、肌酐升高（4%）及肝酶升高（3%），整体安全可控。在针对MET14跳突的靶向药物中，卡马替尼的ORR值及颅内疗效令人瞩目，目前卡马替尼在中国注册临床研究正在进行中，其真实世界的表现进一步坚定了对于其开展更多临床研究的信心，期待未来有更多数据公布，为MET14跳突的患者全程管理探索道路。
KRAS G12C：Sotorasib III期研究达主要终点，不同探索模式攻坚克难
◎2022 ESMO LBA10；2022WCLC.OA03.06；2022WCLC.OA03.03；
KRAS基因突变是癌症患者中最常见的致癌基因突变之一，它也曾经是著名的“不可成药”靶点。本届ESMO会议上，针对KRAS G12C突变的晚期和转移性NSCLC经治人群开展的KRAS抑制剂索托拉西布（Sotorasib） III期研究达到了无进展生存期（PFS）的主要终点，数据显示Sotorasib在疗效与安全性的表现优于标准化疗多西他赛。在这项III期CodeBreaK 200研究中，在中位随访17.7个月后，相比多西他赛，Sotorasib治疗使患者的PFS改善，中位PFS分别为5.6个月和4.5个月（P=0.002,HR=0.66）。Sotorasib组的1年PFS率为24.8%，多西他赛组为10.1%，PFS获益在各亚组一致。客观缓解率（ORR）方面，Sotorasib组（28.1%；95%CI: 21.5-35.4%）相比多西他赛组（13.2%；95%CI: 8.6-19.2%）显著更高（p<0.001）, 两组分别有80.4%和62.8%的患者肿瘤缩小；疾病控制率（DCR）分别为82.5%和60.3%。OS方面，Sotorasib 10.6个月对比多西他赛11.3个月（P=0.53,HR=1.01），两组无明显差异。药物安全性方面，Sotorasib也优于多西他赛，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为33.1%和40.4%，严重TRAE发生率分别为10.7%和22.5%。KRAS G12C突变是NSCLC的新型治疗靶点，KRAS G12C共价抑制剂将GTPase蛋白锁定在无活性的KRAS-GDP约束状态，具有与既往TKI不同的作用机制，这项III期研究的结果表明Sotorasib相较于多西他赛在PFS和ORR均有更好表现，OS无显著差异有可能与允许交叉有关，我们对后续的更新数据保持关注。
靶向治疗的耐药问题不可避免，KRAS靶向耐药的机制包括有RAS突变、MAPK突变、RTK激活、转录重构、上皮间质转化等，因此转向联合模式也不可避免了成为了探索方向，KRAS抑制剂联合PD-1/L1或SHP2抑制剂模式已经初显成果。在今年的WCLC会议上， Sotorasib联合免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗或阿替利珠单抗治疗）治疗KRAS G12C突变的多中心、开放标签的剂量探索研究——CodeBreaK100/101研究公布了其安全性和疗效数据。在与2种不同的ICI联合的5个剂量水平的探索研究队列中，共纳入58例既往未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗、无活动性脑转移的晚期KRAS G12C 突变阳性NSCLC患者，接受了不同剂量的Sotorasib（120、240、360、720、960 mg/天）联合静脉注射阿替利珠单抗 (1200 mg) 或帕博利珠单抗 (200 mg)治疗，每3周一次，直至不耐受或疾病进展。一半的患者在首次联合给药前接受Sotorasib单药治疗21或42天，即导入期队列，另一半患者方案为Sotorasib与ICI同期联合，即同期队列。67%的受试者既往接受过肿瘤免疫治疗，中位随访时间为12.8个月，Sotorasib联合免疫治疗的客观缓解率 (ORR) 为29%（95% CI: 18%-43%，17/58例患者），在17例确认的缓解者中，5例患者观察到的缓解持续时间 (DOR) 大于10个月，截止数据发布还有8例患者仍在持续缓解；中位缓解持续时间为17.9个月（95% CI：5.6-NE）；疾病控制率为83%（95% CI: 71%-91%）；免疫初治和免疫经治患者的治疗反应相似。安全性方面，Sotorasib联合免疫治疗导致3-4级治疗相关不良事件 (TRAEs) 的发生率高于之前观察到的单药治疗的发生率，主要不良事件是肝酶升高。同期队列中，低剂量的Sotorasib的安全性更好；然而，与同期队列相比，导入期队列的停药率和3-4级TRAE发生率更低。几乎所有3-4级TRAEs均发生在21天剂量限制性毒性窗口之外，并都能通过适当的临床措施得以解决。这一研究证实Sotorasib联合ICI有一定疗效，但肝毒性亦不可忽视，最终能否转化生存期获益尚不可知。
在既往的小鼠异种移植模型中，Sotorasib与 SHP2 抑制剂 (SHP2i) 联合给药损害了 RAS 的 RTK 信号传导，并增强了抗肿瘤疗效。本届WCLC会议上Sotorasib联合SHP2 抑制剂 RMC-4630 治疗KRAS G12C突变NSCLC和其他实体瘤的疗效与安全性数据公布。该研究是一项Ib期多中心、开放标签的临床研究，剂量探索阶段共入组了11例NSCLC进行Sotorasib 960mg + RMC-4630 100mg / 140mg / 200mg剂量探索研究，64%的患者基线存在脑转移，先前治疗的中位线数为3，91%之前接受过免疫治疗，45%之前接受过KRAS G12C抑制剂治疗。研究结果表明，该治疗组合安全性和耐受性良好，完成剂量递增时未发生任何4级及以上TRAE和治疗相关死亡事件。在11例 NSCLC 患者中，3例 (27%) 达到经证实的部分缓解 (PR)，2例缓解在数据截止时仍在持续，7例 (64%) 达到疾病控制。在接受高剂量 RMC-4630 联合 Sotorasib 治疗的4例 KRAS G12C 抑制剂初治 NSCLC 患者中，3例 (75%) 达到经证实的PR，4例 (100%) 达到疾病控制。这一研究表明Sotorasib联合RMC-4630方案在KRAS G12C突变的 NSCLC 患者中拥有具有前景的临床活性，尤其在未接受过 KRAS G12C 抑制剂的患者中更为明显，但样本量局限，后续还需大样本人群确证。随着不同治疗模式的不断探索，相信未来会有更多的证据能够使KRAS这一并不少见的少见突变人群的治疗策略更加优化、获益更加精准。
HRE2 ：T-DXd获批NSCLC，ADC药物带来新曙光
◎ 2022ESMO LBA55
人类表皮生长因子受体2（HER2，也称为 ERBB2）的基因突变在NSCLC中的发生率约1.7-2.2%，与女性、无吸烟史、预后不良、更高脑转移相关。近年来，除了靶向 TKIs、免疫治疗，新型抗体偶联（ADC）药物的发展也非常令人振奋。今年8月，T-DXd（DS-8201）已获得FDA的加速批准，用于一线治疗失败的HER2突变晚期NSCLC患者，这也是FDA批准的首款治疗HER2突变NSCLC的ADC药物。此次加速批准是基于DESTINY-Lung02的积极结果，因此DESTINY-Lung02在2022 ESMO会议的报告数据也倍受关注。DESTINY-Lung02研究是一项盲法、随机、非比较的Ⅱ期试验，旨在评估T-DXd 5.4 mg/kg 和6.4 mg/kg两个剂量组，在经治HER2突变转移性NSCLC患者中的获益风险。数据截止时，预设早期队列（PEC；在数据截止前≥4.5个月随机入组的患者）中，T-DXd 5.4 mg/kg组和T-DXd 6.4 mg/kg组的盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的经确认客观缓解率（cORR）分别为53.8%和42.9%。在PEC和安全性分析集（SAS）中，T-DXd 6.4 mg/kg组与T-DXd 5.4 mg/kg组相比，治疗出现的不良事件（TEAE）更多。由以上可见，在PEC中，T-DXd 5.4 mg/kg 和6.4 mg/kg治疗经治HER2突变NSCLC患者均具有非常可喜的有效率，低剂量组的安全性更好。但从ADC药物报道的不良事件发生率上看，间质性肺炎（ILD）作为比较关切的不良反应，其发生率在不同研究中差异较大（0.5~26.4%）；一项Pooled analysis研究纳入9个ADC相关药物试验（n=1150），包括BC、GC、CRC、LC和其他实体瘤，对不同试验ILD的发生情况进行分析，结果显示ADC药物总体ILD发生率15.4%，77.4%为低级别，87%的患者首次发生ILD时间在1年之内；而分层分析则显示年龄<65岁、日本人群、距诊断时间>4年、血氧饱和度<95%、严重的肾功能障碍、高剂量用药为ILD发生的危险因素，这也提示我们对于ADC药物治疗，特殊人群关注及早期的干预尤为重要。
总体而言，今年的WCLC和ESMO会议依然带给我们很多亮眼的数据，更多的证据也正在陆续呈现，对于驱动基因阳性的NSCLC患者的治疗再精准和全程管理我们还有许多可探索的版图，同时也希望在未来好的药物能有更好的可及性，使驱动基因阳性的NSCLC患者的精准治疗成为触手可及的现实！
Part2. 早期及局晚期NSCLC靶向治疗中，传统靶点例如EGFR、ALK突变的研究还在深入，也有不少罕见靶点的研究突出重围。今年WCLC/ESMO会议NSCLC靶向治疗进展的更新中，您对哪个靶点印象最深？
天津市胸科医院院长
享受国务院特贴专家
天津市医学会胸外科学分会主任委员
中华医学会胸心血管外科学分会常务委员
中国医师协会胸外科医师分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
孙大强教授：ADAURA研究成功奠定了IB-IIIA期EGFR突变NSCLC辅助靶向治疗新模式，在少见突变围术期NSCLC靶向治疗亦开展了诸多临床研究，随着NGS以及ctDNA检测技术的进步，多中心协作伞式多队列研究设计有望改写治疗格局。除关注R0切除外，围术期靶向及免疫治疗对外科手术的影响，新辅助治疗后降期、疗效预测及监测指标、肿瘤免疫微环境变化、机器深度学习对术后病理的预测等亦是关注的焦点。
奥希替尼辅助治疗显著降低肿瘤复发风险且安全可控
◎ 2022 ESMO LBA47 * 奥希替尼
本届2022 ESMO更新了ADAURA试验最终DFS数据、对复发模式的探索性分析以及经过2年的额外随访后的安全性数据。奥希替尼是第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），能有效、选择性地抑制EGFR的敏感和EGFR T790M耐药性突变。它对EGFR突变的NSCLC患者有疗效，包括有中枢神经系统（CNS）转移灶的患者。根据2022年ESMO大会发布的III期ADAURA试验的最新数据报告，无论患者先前是否接受辅助化疗以及疾病分期，与安慰剂相比，辅助奥希替尼可将EGFR突变阳性II-IIIA期非小细胞肺癌患者的疾病复发或死亡风险降低77%，并改善无病生存期（DFS）。ADAURA研究纳入年龄18岁、WHO PS 0/1、完全切除的EGFR突变阳性IB-IIIA期（AJCC第7版）NSCLC患者，允许接受辅助化疗。患者按1:1随机分配至奥希替尼（80 mg每日一次）组或安慰剂组，最长3年。在全球范围内，有682名患者被随机分组：奥希替尼组患者339例，安慰剂组患者343例。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组风险比HR为0.23（95% CI 0.18-0.30；事件数：242/470），即死亡或复发风险降低了77%；奥希替尼组3年DFS率为84%，安慰剂组为34%。在总体人群中（IB-IIIA期），奥希替尼组和安慰剂组风险比HR为0.27（95%CI为0.21-0.34；事件数305/682），死亡或复发风险降低73%；奥希替尼组3年DFS率为85%，安慰剂组为44%。在奥希替尼组，出现局部/局限性和远处复发的患者比安慰剂组少。在II-IIIA期中，CNS DFS HR为0.24（95% CI 0.14-0.42; 事件数：63/470），风险降低76%。经过2年的进一步随访，奥希替尼与安慰剂相比，DFS持续获益，这与初步分析结果一致。这些成熟的数据强化了奥希替尼辅助治疗作为EGFR突变的 IB-IIIA期NSCLC患者在完成肿瘤切除和辅助化疗后的标准治疗地位。这一研究结果为临床治疗模式提供了更为有力的实践价值。
ALK-TKI进军早期NSCLC已呈势不可挡之势
◎ 2019 WCLC,P876.塞瑞替尼
SAKULA试验是一项多中心、单臂、II期临床试验，评估了塞瑞替尼作为术前新辅助治疗药物治疗可切除ALK阳性局部晚期（LA）NSCLC的疗效及安全性。研究结果显示：塞瑞替尼用于新辅助治疗存在一定临床获益，该研究从2015-2018期间共筛查了395名局部晚期非小细胞肺癌患者，共15名患者确认为ALK阳性 (4%)，最终纳入7例ALK阳性患者（均为IIIA期，6名N2）接受塞瑞替尼治疗，6例患者后续接受手术治疗，5例实现了R0切除，主要病理反应率（MPR）达57%（95%CI：18-90），2例（29%）患者实现完全缓解。由于该研究开展较早术前新辅助治疗方案采用的是塞瑞替尼750mg PO，在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的针对晚期ALK+NSCLC的ASCEND-8亚洲亚组的研究中，验证了450mg随餐模式优于750mg空腹模式：塞瑞替尼450mg随餐口服在亚洲患者中达到令人惊艳的疗效，3年PFS率为59%，3年的OS率更是高达93%！此外在安全性方面，塞瑞替尼450mg随餐比750mg空腹具有更低的胃肠道毒性，且3/4级胃肠道不良反应发生率极低，仅1例(3.4%)，充分证实了塞瑞替尼450mg随餐在亚洲人群中优异的疗效和安全性。因此，如果SAKULA研究使用现在的标准服用模式450mg随餐可能能够在提高依从性和安全性的同时，进一步提高疗效！
◎2022 WCLC. EP02.04-005 * 阿来替尼
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，ALK融合突变也是治疗NSCLC新的分子靶点，被誉为NSCLC中的“钻石突变”。在国内，ALK-TKI即将进入一个治疗选择丰富的时代，已有一/二/三代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批上市，不断刷新药物疗效和安全性，为患者带来双重获益。我们怎样优中选优、让它发挥更好的作用，对于临床医生而言十分关键。NAUTIKA1 是一项正在进行的靶向辅助/新辅助治疗NSCLC的伞式II期研究，纳入了ALK、ROS1、NTRK、BRAF V600、RET突变阳性以及PD-L1阳性的II-III期可切除NSCLC患者。本届2022 WCLC会议公布了阿来替尼作为ALK阳性NSCLC患者新辅助靶向治疗的初步疗效与安全性。截至2022年2月22日，共5例ALK阳性患者完成阿来替尼新辅助治疗。所有患者均在窗口期内（第57天±10天）完成手术，手术达到R0切除（R0切除率：100%），无延误或严重手术并发症。术前无影像学证据显示疾病进展或降期。安全性分析方面，阿来替尼新辅助治疗期间报告的AE多为1-2级，最常见的TRAE为恶心。在这项来自NAUTIKA1研究的ALK阳性队列初步分析中，阿来替尼作为ALK阳性NSCLC患者新辅助治疗耐受性良好，具有作为ALK阳性NSCLC患者新辅助治疗的可行性。但从更长远的角度来看，接受阿来替尼治疗的手术患者，OS、DFS能否延长，这也是备受关注和瞩目的研究重点，我们期待后续数据的更新，以期为更多ALK阳性非小细胞肺癌患者带来临床获益。
达拉非尼联合曲美替尼新辅助治疗BRAF V600E突变NSCLC初显疗效
◎ Front Oncol. 2022 Aug 8;12:961539 * 达拉非尼联合曲美替尼
基因突变已成为非小细胞肺癌已知的致癌因素之一，而BRAF基因是继EGFR基因、ALK基因和ROS1基因之后，非小细胞肺癌又一个重要的驱动基因，其最常见的突变位点为BRAF V600E。BRAF在肺腺癌中的突变率大概3-8%，其中BRAF V600突变类型约占整个BRAF突变的50%。靶向治疗在具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌中取得了巨大的成功，新辅助靶向治疗也被越来越多的人研究。虽然EGFR-TKI和ALK-TKI的新辅助靶向治疗显示出良好的疗效，但到目前为止还没有关于BRAF V600E突变的NSCLC新辅助靶向治疗的报道。因此，我们可以把目光聚焦在今年8月发表在Front Oncol的一项病例报道。这一病例报告首例使用BRAF和MEK抑制剂进行新辅助靶向治疗，然后进行根治性手术切除并获得主要病理缓解率（MPR）的IIIA期肺腺癌（LUAD）患者的成功案例。该病例告诉我们，BRAF和MEK抑制剂的靶向治疗可以作为新辅助治疗策略，用于选定的携带BRAF V600E突变的NSCLC病例。据我们所知，使用BRAF/MEK抑制剂取得的主要病理缓解率在非小细胞肺癌的文献中还没有报道过。总体来讲，对于BRAF V600E突变阳性的NSCLC患者，达拉非尼和曲美替尼的组合可作为潜在可切除的BRAF V600E突变NSCLC的新辅助治疗。这一令人印象深刻的反应表明，新辅助靶向治疗可以与手术相结合，以实现BRAF V600E突变的非小细胞肺癌的长期生存，造福 BRAF 突变的非小细胞肺癌患者。
新辅助和辅助治疗METex14跳突和MET扩增NSCLC的II期研究Geometry-N正在进行中
◎ 2022 ASCO, TPS 8590 * MEK抑制剂卡马替尼
MET失调是肺癌重要的驱动基因，其在肺癌患者中表现为多种活化模式，目前研究比较成熟的靶点为MET exon14跳跃突变和MET基因扩增。除了之前我们已提到的BRAF和MEK抑制剂进行新辅助靶向治疗的成功案例报道外，在今年的ASCO会议上公布的MEK抑制剂卡马替尼用于MET exon14跳跃突变或MET基因扩增患者新辅助和辅助治疗的研究GEOMETRY-N报告也非常令人期待。卡马替尼是一个选择性的MET TKI， 已被FDA批准用于MET exon 14跳跃突变的晚期NSCLC。此次报告的是一项Ⅱ期研究，包含2个队列，2个研究阶段。评估卡马替尼用于MET exon14跳跃突变或MET高扩增NSCLC新辅助和辅助治疗的疗效，期望卡马替尼新辅助治疗可以提高患者的主要病理缓解率（MPR），用于辅助治疗能有效降低患者的复发风险。对于早期肺癌的围术期治疗，安全性是一个需要十分重视的问题，这类MET抑制剂是否适用于可手术肺癌的治疗，需要更多的数据。 与此同时，我们还应当考虑两种类型的药物联合治疗，是否能够进一步增强抗肿瘤活性，实现胞外域和胞内域的双重阻断都需要更多的研究报告来进一步明确。
基线ctDNA或MRD阳性IA-IIIA期EGFR突变NSCLC根治性术后预后相对较差
◎ 2022 ESMO. 933MO
液体活检（LB）是一个广泛的概念，包括循环肿瘤DNA（ctDNA）、CTC和外泌体等，其中以ctDNA的临床应用最为广泛，这主要归因于其微创性、以及具有随时间推移重复采样的潜力。ctDNA的释放被认为与肿瘤生长成正比，生长最快的肿瘤克隆在血浆中脱落的DNA量最多。在今年的ESMO会议上公布的纵向检测根治性切除的IA-IIIA期EGFR突变的非小细胞肺癌患者血浆中的循环肿瘤DNA报告很是令人期待。在入组的278名根治性切除、IA-IIIA期EGFR-M+ NSCLC患者中有67名（24.1%）患者检测到基线ctDNA，比例分别为23.4%（IA期）、17.6%（IB期）、17.9%（IIA期）、50.0%（IIB期）和42.3%（IIIA期）（p=0.06）。三组的3年DFS率有显著差异（A组为83.3%，B组为78%，C组为50%，p=0.02）。调整临床病理变量后，ctDNA（HR 1.27，95% CI 1.03-1.57，p=0.03）仍然是DFS的独立危险因素，与阶段无关。这些结果表明，基线ctDNA阳性或MRD阳性的患者与治愈性切除IA-IIIA期EGFR M+ NSCLC的DFS不佳有关。综合而言，液体活检，尤其是ctDNA检测，越来越多地用于临床实践，并且已有足够的证据表明晚期癌症基因分型的临床效用以指导临床治疗，特别是在组织活检不理想或时间至关重要的情况下。我们期待更多的相关临床试验研究，从而为多种临床场景下采用ctDNA检测并进行决策，指导患者的诊疗策略和提高患者预后提供更多的证据基础。
多年来含铂辅助化疗一直是NSCLC围手术期治疗的主流，近几年获批的新辅助治疗和辅助治疗使得围手术期的临床实践发生翻天覆地的巨大变化。奥西替尼的ADAURA研究只是围手术期靶向治疗实践改变的开始，各类少见突变靶点尝试已初绽头角，后期定成势不可挡之势。如何更好地应用这些治疗手段仍然是巨大挑战，明确哪些患者应接受围手术期全身治疗也是临床医生的探索之路，期待未来更多围术期数据的更新。
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