胃肠间质瘤（GIST）是最常见的一类间叶源性肿瘤。手术切除和靶向治疗是GIST治疗的两大基石。2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术大会上，来自北京大学肿瘤医院的李健教授梳理了胃肠间质瘤药物治疗的现状及未来趋势。【肿瘤资讯】将重要内容整理如下，以飨读者。
治疗基石之一：分子靶向药物
尽管发病率不高，但胃肠间质瘤（GIST）是消化道最常见的一类间叶源性肿瘤1。
临床试验显示，伊马替尼对于晚期GIST患者一线治疗贡献巨大2。不论是原发性突变还是继发性突变，驱动基因突变均是肿瘤发生发展及耐药的重要原因之一。
近些年来，以驱动基因为靶点是GIST新药研发的主要方向。
GIST主要由KIT或血小板衍生生长因子α(PDGFRα)突变驱动。在伊马替尼一线治疗失败的人群中，除了KIT、PDGFR通路之外，其他通路的相关试验几乎均未进入3期。因此，药物研发集中在这两个核心通路（见图1）。
图1.一线治疗失败后的不同靶点通路
以驱动基因为靶点的药物
① 阿伐替尼与瑞派替尼
尽管一线伊马替尼（Imatinib）彻底改变了GIST治疗格局，但大多数患者会因获得继发性KIT/PDGFRα突变而产生耐药性3。目前二、三线药物主要包括舒尼替尼和瑞戈非尼。
新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）则以阿伐替尼和瑞派替尼为代表。阿伐替尼（Avapritinib）是I型TKI，对活化环突变(包括PDGFRA外显子18及17突变)具有高度的选择性抑制作用，于去年3月份获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)不可切除或转移性GIST成人患者，是中国首个获批的针对PDGFRA外显子18突变型GIST的精准治疗药物。
瑞派替尼(Ripretinib)则是II型TKI，作为一种开关口袋抑制剂，对KIT不同类型突变均有抑制作用，亦于去年3月成为国内获批的首个GIST四线治疗药物。
此两种TKI作用机制不同、作用靶点有所差异，但均对外显子17突变的GIST有效。因此，此两药很有可能形成竞争或互补，这一点有待进一步研究。
②AZD3229
AZD3229是一种选择性、高效的KIT和PDGFRα小分子抑制剂，可全面抑制驱动基因，无抗血管生成作用；在临床前的研究中展现出较好的前景。
在一项以阿伐替尼、瑞派替尼为对照组的动物模型研究3中，AZD3229抑制作用强于对照组，未观察到高血压等不良反应；但其作用机制尚不清楚（见图2）。
该药拟在中国与美国同步开始1期临床试验。期待在中国患者中的疗效和安全性数据，以及该药在GIST治疗线数中的定位。
图2.pan-kit/PDGFRA抑制剂AZD3229的抑制作用
③PLX9486
PLX9486也是一种I型TKI，对KIT基因原发外显子11、外显子9突变及活化环突变具有高度选择性抑制4。
一项研究表明4，PLX9486联合舒尼替尼治疗晚期GIST可带来临床获益。
该研究设计的“联合治疗”思路引人注目：主要作用于外显子13突变的舒尼替尼与作用于外显子17突变的PLX9486进行联合。结果显示，接受两药联合治疗的部分患者得到较好的缓解，同时生存数据更佳（见图3）。
图3.PLX9486+舒尼替尼治疗GIST的临床获益
因此，在未来，对于检测出多个外显子位点突变患者的治疗，在控制好药物毒性的基础上，泛KIT抑制剂或不同TKI联合治疗或许会有一席之地。
④Crenolanib
大约5%~10% GIST存在PDGFRA受体酪氨酸激酶突变。在阿伐替尼上市之前，一项研究5证明Crenolanib对于PDGFRA D842突变具有很强抑制作用。然而，尽管研究已进入3期阶段，但该II期试验（NCT01243346）的最终数据未公布。由于使用PDGFRA D842突变抑制剂1~2年后，患者容易出现耐药问题，而耐药患者接受瑞派替尼治疗效果并不理想，因此期待Crenolanib的数据使得该类耐药问题得到解答（见图4、5）。
图4.Crenolanib有效抑制PDGFRA D842突变
图5.Crenolanib有效抑制PDGFRA D842突变GIST进入3期试验
非Kit/PDGFRA通路关键基因抑制
① SDH缺陷型GIST的治疗
基于免疫组化的形态学诊断结合分子标志物评估是GIST诊断金标准2。琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型GIST约占GIST的10%（见图6）。
图6.GIST的各个分子亚型
现如今，SDH缺陷型GIST的诊断现状稍得改善，许多临床医生意识到SDH检测在GIST患者中的重要性；但传统药物对该类人群的治疗效果不佳，亟需有效的治疗策略6。替莫唑胺是一种在神经内分泌肿瘤治疗中是较为常见的细胞毒类药物。一项研究7显示，替莫唑胺治疗该类人群可能有效（见图7）。
图7.替莫唑胺治疗SDH缺陷型GIST有效
②NTRK抑制剂
基因检测对预测GIST患者预后及靶向治疗反应均有重要指导作用。推荐对所有完整切除的 GIST标本常规进行基因检测，对拟行术前治疗、晚期及继发耐药 GIST病人建议行基因检测。对一代测序结果为野生型或靶向药物治疗耐药的 GIST 病人可考虑行 NGS 检测，但需保障检测结果的可靠性8。
NTRK抑制剂活跃在多种实体瘤临床研究中。国外研究显示，野生型GIST患者中一小部分可检测到NTRK融合。遗憾的是，国内NTRK融合突变型GIST患者少之又少，尚不足以开展临床试验。
推荐进行基因检测的背景下，一旦确定患者为NTRK融合突变，使用NTRK抑制剂治疗效果将非常好9。
③DS-6157a
Kenji lida等人10的研究表明，无论KIT/PDGFR基因突变亚型，G蛋白偶联受体20(GPR20)在所有治疗线的GIST中选择性表达。其中，在KIT突变和野生型患者中，GPR20表达较高（3+）(见图8)。
图8.GPR20在不同类型GIST中的表达
DS-6157a（抗 GPR20 DXd-ADC）是第一个在GIST中尝试的抗体偶联药物（ADC），其作用机制不同于已有的TKI，而是以GPR20为靶点。不同突变类型GIST-人源肿瘤异种移植（PDX)模型中，显示了DS-6157a的肿瘤退缩作用，表明无论TKI 耐药突变如何，DS-6157a对GPR20阳性GIST具有潜在的抗肿瘤活性（图9）。
图9.DS-6157a在不同突变GIST PDX模型中的抑制作用
除此之外，新型脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂TAS-116的四线治疗11、王跃翔教授团队发现的新靶点CDK1均可为GIST的靶向治疗开辟新的思路12。
免疫治疗
GIST的免疫治疗研究开展难度较大，研究方向较为浅显。伊马替尼联合伊匹木单抗的1期试验13、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的2期试验14均未获得良好结果。
总而言之，驱动基因引导的精准治疗依旧是GIST药物治疗的主要模式，其他关键基因亦可能成为新的靶点，或许对野生型GIST诊疗更有价值。GIST免疫治疗方兴未艾，期待未来研究提供新的方向。
参考文献
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7.https://www.eventscribe.net/2020/CTOS/agenda.asp?pfp=ON
8.https://mp.weixin.qq.com/s/975yv9m4TcCGpfkIskfwGw
9. http://meeting.csco.org.cn/video/index/3161
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